Simvastatin в практика, известна факти клинични плейотропичните свойства и нови перспективи, # 02
Значително намаляване на честотата на МВР при лечението на статин доказани в редица важни рандомизирани клинични проучвания: грижи (холестерол и повтарящи се събития изпитване), 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), PLAC-I (Правастатин Ограничаване на атеросклероза в коронарните артерии), REGRESS (регресия Оценка растеж статини Study) и други. На тази основа, статин лекарства, включени в схемата за първична и вторична профилактика на CHD. Един от най-сигурният и най-проучен статинът е симвастатин (Zocor). В действителност, тя изучава с симвастатин (HPS - Проучване Heart защита, 4S) са сред първите да се докаже не само тяхното понижаващо липидите ефект, но също така и въздействието на крайните точки. Например, в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) изследван ефекта на дългосрочна терапия със симвастатин на риска от коронарна в 4444 пациенти с исхемична болест на сърцето (инфаркт на миокарда и / или ангина) и умерена хиперхолестеролемия (общ холестерол 5, 5-8 ммол / л) [1]. 4S изследване е най-показателна за лечение и вторична профилактика при пациенти с КБС със статини. Освен това е доказано, че намаляването на общия холестерол и ниска плътност липопротеин холестерол (LDL) е в състояние да подобри прогноза при пациенти с диабет, коронарно сърдечно заболяване, страдащи от диабет, и е по-голямо, отколкото при пациенти без диабет.
В момента, инхибитори на HMG-CoA редуктаза продължават интензивно изследвана. Нарастващият интерес в статини се дължи на недостатъчно познаване на техните допълнителни свойства - така наречените плейотропичните ефекти.
Основни плейотропичните ефекти на статините
Въздействие върху окислени липопротеини.
Подобряване на ендотелната функция.
Намаляване на клетъчната адхезия.
Инхибиране на пролиферация и миграция на гладкомускулни клетки.
Стабилизиране на атеросклеротична плака.
Намалена тромбоцитната агрегация.
Подобряване на фибринолитична система.
Ефекти върху други органи и системи (предотвратяване на остеопороза, костни фрактури, намаляват насищане на жлъчна с холестерол, разтваряне на холестерол камъни, анти-туморен ефект, предотвратяване на болестта на Алцхаймер и съдова деменция).
Съгласно последните данни, статини благоприятно влияят върху миграцията и функционално състояние на макрофагите, както и миграция и пролиферация на гладкомускулни клетки в стената на съда, като по този начин подобрява неговите биохимични и хистохимични характеристики. По-специално, инактивиращи макрофагите, статини намаляване на производството на тези металопротеинази и провъзпалителни цитокини, дезинтегриращи "гума" на атеросклеротична плака, тя дестабилизиране. Това намалява риска от руптура на плаки и образуване интраваскуларна тромб. Инхибирането на миграцията и пролиферацията на гладки мускулни клетки води до намаляване на потенциалната обема на атерома. антикоагулантния ефект на механизъм статини е доста сложно. Тези лекарства намаляват плазмените нива на фибриноген и нормализиране на липидния състав на кръвта клетъчни мембрани, инхибират ADP-зависимата тромбоцитна агрегация и инхибира продукцията на тромбоксан намали концентрацията на тъканен плазминогенен активатор-1 [3].
Плейотропни свойства на симвастатин
Въздействие върху окислени липопротеини. Окислени липопротеини изглежда играят ключова роля в улавянето на липопротеин холестерол от макрофагите и други процеси, включително цитотоксичен ефект върху ендотелните клетки. Статините намаляват чувствителността към окисление на липопротеини както ин витро и ин виво. Изследванията са показали, че лечението със симвастатин значително намалява маркери на оксидативния стрес при пациенти с хиперхолестеролемия и диабет [4].
Подобряване на ендотелната функция. Ендотелна дисфункция е ранен знак за предклинична атеросклероза. Когато ендотелна дисфункция наблюдава дифузионни липиди и възпалителни клетки (например, моноцити, Т-лимфоцити) в ендотелиума и съдови субендотелните сайтове [5]. Секрецията на цитокини и растежни фактори стимулира миграцията в интимата, пролиферация на гладкомускулни клетки и натрупването матрица от колаген, моноцити и други бели кръвни клетки, образуващи атерома. След прогресия на атерома, дори neokklyuziruyuschey може да доведе до нарушаване на целостта си, което води до тромбоза, остър коронарен синдром, инфаркт на миокарда, и [6]. Следователно, неинвазивен определяне на ендотелна дисфункция е важно за диагностициране и проследяване на началото на атеросклеротични съдови ендотелни промени. Статините са коригиращо въздействие върху ендотелната дисфункция косвено чрез кръвните липиди нормализиране и чрез пряко въздействие върху ендотела (независимо от промени в кръвните липиди) [7]. Wilson S. # 8197; Н. и др. Експериментално установено, че симвастатин благоприятен ефект върху ендотелната функция, без понижаване на липидите действие. Това се проявява под формата на съхраняват отговор за увеличаване перфузия на миокарда и съгласуваност реакция микроваскулатурата на чрез увеличаване на миокарда искания кислородни [8]. Изследването О'Дрискол G. и др. демонстрира, че лечението със симвастатин води до подобряване на ендотелна дисфункция след 30 дни [9].
Намаляване на клетъчната адхезия. Взаимодействието между левкоцитите и ендотелиума на кръвоносните съдове е важен компонент на патогенезата на атеросклероза. Установено е експериментално увеличаване левкоцитна адхезия към ендотелните клетки, когато се прилага в кръвния поток на окислен LDL, което вероятно е резултат на експресията на адхезионни молекули (ICAM-1, VCAM-1, Р-селектин) върху ендотелни клетъчни повърхности. Терапията със симвастатин значително намалява клетъчната адхезия [10].
Противовъзпалителен ефект. Епидемиологични изследвания са показали значителна връзка между възпаление маркер С-реактивен протеин (CRP) и риска от сърдечно-съдови усложнения при пациенти с документирана заболяване на коронарната артерия. Така, P. # 8197; М. # 8197; Ridker и сътр. показват, че повишени нива на CRP 4 пъти увеличава риска от сърдечно-съдови събития, и комбинацията от повишена CRP и LDL - 6 пъти. Посочената връзката се обяснява с факта, че повишено ниво на CRP, има значително ускорение преминаване и моноцити в съдовия ендотел под, и следователно има samopotentsiruyuschy кръг патологично възпаление в съдовата стена. Изследвания на ефекта на симвастатин за изпълнението на CRP в кръвната плазма показаха зависим от дозата ефект. Следователно, доза от 20 мг / ден се наблюдава умерено, но значително намаляване на нивата на CRP 16%, докато доза от 40 мг / ден нивата на CRP се понижава с 32% при пациенти с хиперлипидемия. Пациенти с остър коронарен синдром с изходното ниво на LDL холестерола в нормални стойности при сравняването противовъзпалителни ефекти на две дози от 10 и симвастатин 40 мг / г беше установено, че само най-високата доза от изследваното лекарство води до значително намаляване на CRP [5].
Инхибиране на пролиферация и миграция на гладкомускулни клетки. Това е показано, че пролиферация на гладкомускулни клетки са необходими изопрен производни, образувани по време на метаболизма на мевалонова киселина [8]. Експерименталната работа показва инхибиторния ефект на симвастатин върху пролиферацията на гладки мускулни клетки и тяхната миграция. Установено е експериментално, че при плъхове симвастатин индуцира апоптоза на кардиомиоцитите и гладкомускулни клетки; намаляване на интерлевкин-6 синтез ин витро в културата на човешки съдови гладкомускулни клетки [11]. Съответно, продължително лечение със симвастатин dilyatiruyuschuyu подобрява функцията на съдови гладкомускулни клетки в хиперлипемия и намалява твърдостта на съдовата стена при пациенти с хипертония и хиперлипидемия.
Стабилизиране на атеросклеротична плака. Плака разкъсване обикновено се случва в области, където макрофагите се натрупват и секретират металопротеинази, които отслабват тънък влакнест "гума". Установено е експериментално, че симвастатин намалява секрецията на ин витро металопротеиназа-9 от макрофагите на човешки и миши поради блокиране действие върху метаболизма на мевалонова киселина [12]. Последните проучвания ин виво показват, че пациенти с CAD и хиперхолестеролемия симвастатин инхибира експресията на металопротеиназа-9 [13]. По този начин, симвастатин способност да инхибират активността на макрофагите предполага стабилизиращ ефект върху атеросклеротична плака независимо от липид-понижаващи ефект.
Дългосрочното лечение на пациенти с хиперхолестеролемия симвастатин води до значително намаляване на площта на атеросклеротичните лезии и дебелината на интима-медия комплекс с нарастващи лумен съдове, съгласно магнитен резонанс [14].
Ефект върху агрегацията на тромбоцитите. Хиперхолестеролемия е придружен от повишена тромбоцитна агрегация, която зависи от фактори като липидната пероксидация, увеличеното производство на тромбоксан, увреждане на тромбоцитите мембрани и освобождаване на калций в цитоплазмата. Лечението със симвастатин при пациенти с исхемична болест на сърцето и хиперхолестеролемия доведе до намаляване на ADP-индуцираната тромбоцитна агрегация, производство на тромбоксан В2 и нивото на калций в цитоплазмата на тромбоцити [15].
В допълнение към инхибиране на тромбоцитната агрегация, статините могат да намалят производството на тъкан тромбопластиново рамките на атеросклеротична плака, намаляване на вискозитета и увеличаване фибринолитична активност. Отбелязано е, че симвастатин терапия намалява производството на тъкан тромбопластиново в култивирани човешки макрофаги [16].
Ефект върху фибринолитични механизми. Тъканен плазминогенен активатор и плазминоген активатор инхибитор-1 предсказват следващите сърдечно-съдови събития. Симвастатин намалява експресията на плазминоген активатор инхибитор-1 и увеличава нивата на тъканен плазминогенен активатор в областта на съдово увреждане, което намалява образуването на съсирек на фибрин и предотвратява развитието [17]. В допълнение, терапия със симвастатин води до намаляване на фактор на фон Вилебранд [18]. Фибриноген е независима и мощен предиктор за сърдечно-съдови инциденти. Редица изследвания са отбелязали значителни промени в фибриноген при лечението със симвастатин. В други клинични проучвания показват, че симвастатин (10-20 мг / ден) значително намалява концентрацията на фибриноген в пациенти с първична хиперхолестеролемия, което е важно за предотвратяване на тромботични усложнения. Отбелязано е, че при пациенти с исхемична болест на сърцето в резултат на това дори краткосрочна терапия със симвастатин (20 мг) в продължение на четири седмици значително намалена концентрация на фибриноген и подобрява клиничния курс на ангина [19]. По този начин, допълнително назначаване на статини да имате постоянна лечение подобрява преживяемостта при пациенти с висок риск от сърдечно-съдова смърт. Отличителна черта на изследването беше да се идентифицират благоприятните ефекти на симвастатин не само при пациенти с CAD (контингент от предишни изследвания), но също така и с други сърдечно-съдови заболявания, както и при пациенти с диабет. А голяма извадка от участниците в проучването могат да покажат убедителна полезността на симвастатин при по-възрастни мъже и жени. Освен това, предимствата на симвастатин показват независимо от съпътстваща терапия (аспирин, бета-блокери, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим).
Анти-тумор потенциал на симвастатин
Симвастатин и смъртността от сепсис
Това е, защото статини например, един от най-добре проучените и безопасни представители на този клас - симвастатин (Zocor) придобиват нова "терапевтична ниша" на неговото използване в клиничната практика, изглежда, в близко бъдеще, за да променим отношението си към тях като чисто кардиологично лекарства, които ние сме на първо място, ние сме длъжни да плейотропичните ефекти на статините.