Джийн cdh1 (кодове за е-кадхерин), medach

Накратко за основните

1. Е-кадхерин е от съществено значение за ефективното междуклетъчната гликопротеин съединение.

2. Е-кадхерин определя диференциация на епителни клетки.

3. изчезването на експресията на Е-кадхерин - задължително функцията на епителната-мезенхимни преход, важна стъпка в тумори метастатичен процес.

4. E-кадхерин регулира бета kateninovy ​​сигнал в класическия Wnt-пътя.

5. ген Е-кадхерин е известен като подтискане на туморния растеж и намаляване на нивото на експресия се наблюдава в повечето епителни неоплазми, което води до повишаване на туморната инвазивност и лоша прогноза при пациенти.

Епителни кадхерин (Е-кадхерин, кодиран CDH1) се отнася до семейството на класическите кадхерини (тук включва друг невронни кадхерин (М-кадхерин) и съдов ендотелен кадхерин (VE-кадхерин)). Това е трансмембранен гликопротеин, който се експресира в различни тъкани и играе роля в Са2 + -зависими клетъчно-клетъчна адхезия. Първоначално е описан като молекула на клетъчна адхезия в черния дроб на пиле [1]. и как uvomorulin в мишки [2]. Име Е-кадхерин Takeichi и колеги в началото на 1980-те [3,4].

Неговата роля - да се осигури нормална архитектура на епителните клетки и формирането на тъкан. В допълнение, той действа като туморен супресорен ген в туморния растеж и туморната прогресия. адхезия клетка-клетка - предпоставка за поддържане на връзката между клетките и запазване на тъкан структура. Също така, това е от голямо значение в процеса на възникване на тумори. Е-кадхерин клетка-клетка осигурява контакт на базалните странични повърхности и е отличителен белег на слоевете от епителни клетки [5].

Този кратък преглед ще се фокусира върху структурата и функцията на E-кадхерина в клетка-клетка връзки, включително кадхерин-kateninovy ​​комплекс. В допълнение, ние ще разгледа участието си в епителната-мезенхимни преход (EMF). И, в крайна сметка, ние ще говорим за ролята на E-кадхерина в туморни процеси и възможните терапевтични подходи с използването му.

Структура и функции

CDH1 ген е локализиран на хромозома 16q22.1, обхващащ обем от около 100 KB [6]. CDH1 съдържа 16 екзона и 15 интрони, и е много подобен на различни видове. Е-кадхерин - 120 Ша гликопротеин, състоящ се от извънклетъчния домен (пет тандемни повторения) и цитоплазмен домен на трансмембранен домен [7,8]. Извънклетъчният домен има свързващо място за Са2 +. и излиза към клетъчната повърхност за свързване към кадхеринов съседни клетки от страничната димеризация [9]. Това води до по-кадхерин кадхериновите комуникации, и като резултат, адхезията на клетка-клетка. Цитоплазмения домен се състои от юкстамембранната домен (OMD) и катенин свързващ домен (CSD), всеки от 30-35 остатъци. OMD кадхеринов клъстери причини и подобрява адхезията чрез P120-катенин (P120-котка) [10]. DCC взаимодейства с бета-катенин и гама-катенин (хомолози plakoglobina). Алфа-глобулин (винкулин хомолог) може да се свърже към бета-катенин tsitoskiletom актин (виж схема 1). Това улеснява групирането на протеини и стабилизира клетъчната адхезия [11]. С-края на цитоплазмения домен се състои от 150 остатъка, включително DCC, и играе важна роля в калций-зависима клетъчна агрегация [12]. В нормален възрастен епителна тъкан, Е-кадхерин осигурява клетъчните контакти, механизмите, описани по-горе. В допълнение, кадхерин-kateninovy ​​комплекс може да активира определен вътреклетъчни сигнални пътища и играе важна роля в преход епителен-мезенхимни.

Снимка: British Medical Journal

Интерцелуларна адхезивна чрез E-kadgeria. Извънклетъчният домен се свързва с екстрацелуларния домен на Е-кадхерин в съседната клетка чрез Са-активиран димеризация. Вътреклетъчния домен се свързва с p120ctn и бета-катенин. Комплексът се образува от бета-катенин позволява алфа-катенин свързват актин tsitoskiletom.

Сигналната каскада се активира от Е-кадхерин

Епителни-мезенхимни преход

EMF - фетален важен процес, който става неконтролируемо в злокачествени тумори [17]. Епителните клетки са изложени на различни биохимични промени и придобиват мезенхимни клетка morphotype. Този процес е свързан със загубата на протеини, по-специално Е-кадхерин [18]. Мезенхимни клетки са много мобилни и притежават способността да нахлуе. Тази промяна е обратима morphotype и епителните клетки, преместени в отдалечени места, може да redifferentsirovatsya и образуване на нови структури. Все пак, за да се направи това, епителните клетки трябва да се съборят клетъчната адхезия и да се премести през извънклетъчната матрица. Туморни клетки, които са били подложени на EMI увеличи тяхното сходство със стволови клетки придобиват способността за самостоятелно подновяване и за индуциране на растежа на тумора, което води до увеличаване на резистентност към химиотерапия [20,21]. EMF води до неконтролирано тумор инвазивност и разпространението на метастази. Е-кадхерин не се експресира в по този начин загубили клетка-клетка контакти и амплифицирани от Wnt сигнализиране клетки мезенхимни. Освен това, самата загуба на Е-кадхерин може да индуцира ЕМП. Инхибиране на Е-кадхерин в ЕДС може да бъде свързана с промотор метилиране [22] или засилване на транскрипционни репресори, включително семейства от гени охлюв [23,24] и Зеб - «цинк пръст" транскрипционни фактори [25].

Снимка: British Medical Journal

Ролята на бета-катенин в Wnt сигналния път. Wnt протеин се свързва към рецептор на семейството повърхност Fritslja а. Това води до бета-катенин от цитоплазмата към ядрото. Тук той причинява активиране на TCF / LEF комплекс, който е транскрипцията на целевите гени, като с-тус, които могат да доведат до клетъчна миграция, клетъчна пролиферация, инхибиране на клетъчния растеж или апоптоза. Фосфорилиране на тирозин киназа комплекс Е-кадхерин / бета-катенин води до унищожаване на връзки към съседни клетки, и освобождаването на свободен бета-катенин в цитоплазмата, който активира Wnt сигнализация каскада.

Микро-РНК гени важни регулатори на пост-транскрипционно ниво. Членове на семейството на Мир-200 играе изключително важна роля в процесите на ЕМП, така насърчаване на изразяване и ZEB1 ZEB2, за да засили прякото потушаване на E-кадхерин [26].

Re-експресия на Е-кадхерин води до обратната трансформация на мезенхимни клетки в епителната (епителен-мезенхимни преход). Това допринася за растежа на тумора в основната камера за дистанционно управление от земята. Всъщност, има показва данни повишени нива на Е-кадхерин в метастатичен огнища в сравнение с първичния тумор [28,29]. Освен това, Е-кадхерин активира ERK MAP киназа, и Akt / PKB сигналния път, като се гарантира оцеляването на метастатични карциномни клетки в променена микросреда [30].

E-кадхерин РАК

Функционалната значението на Е-кадхерин предполага, че ако има увреждане на генетичен или епигенетични кодиращ ген (CDH1), след това може да въздейства на разпространението на туморна инвазия и метастази. Загуба или намаляване на нивото на експресия на Е-кадхерин увеличава инвазивността на туморната тъкан. Наистина, няколко изследвания показват, че намалява експресията на Е-кадхерин води до загуба на хетерозиготност (LOH) в 16q22.1, инактивиращи мутации, CpG-islanding CDH1 генен промотор хиперметилиране или блокиране еспресо CDH1 със специфични транскрипционни фактори. Това се наблюдава в много епителни тумори, включително рак на гърдата, панкреаса дуктален аденокарцином, рак на стомаха и рак на дебелото черво, както и в хепатоцелуларен карцином [31]. плоскоклетъчен рак на кожата [32]. рак на главата и шията [33]. езофагеален карцином [34]. и меланома [35].

Е-кадхерин в рак на гърдата

Въз основа на изложеното по-горе, може да се предполага, че намалява експресията на Е-кадхерин води до поява на рак на гърдата (BC) от 16q загуба на ранен етап [36] и 16q LOH в [37]. Намалена експресия на Е-кадхерин се наблюдава при рак на гърдата, дуктален тип, и е почти винаги открива (> 90%) при лобуларен карцином на гърдата [38]. Тази загуба на резултатите функция в хомозиготни делеции CDH1, мутации в CDH1, хиперметилиране CDH1 или транскрипционно инактивиране [39-40]. Инвазивен рак на гърдата лобуларен често е свързана с инактивиране мутации във връзка с LOH алели CDH1. Друг голям getoregennosti загуба, наблюдавани в инвазивен рак на млечните канали [41]. Следователно, загуба на Е-кадхерин може да служи като диагностичен маркер за откриване на лобуларен неоплазия и инвазивен лобуларен карцином [42]. Пациентите с тумори, които имат намалена експресия на Е-кадхерин имат ниска производителност стойности възстановяване и общата преживяемост [44]. Смъртта също е свързано с увеличаване на размера на тумора, хистологичен висок клас на тумор и развитието на далечни метастази [45]. Освен това, той може да служи като независим прогностичен маркер в тройна отрицателен рак на гърдата [45]. Интересното е, че индуцира експресията на Е-кадхерин в туморните клетки води до инхибиране на растежа им в ин витро и ин виво в мишки [46]. че може да се използва като терапевтичен механизъм.

E-Cadherin в рак на панкреаса

Частична или пълна загуба на експресия на наблюдава при 43% от пациентите с панкреатичен дуктален аденокарцином [47]. Този израз може да бъде използван като прогностичен показател, както и намаляване корелира с експресията на индикатор на общата преживяемост PPAK [48,49]. В допълнение, ин витро се демонстрира чрез ролята на Е-кадхерин за развитието на химиорезистентност чрез увеличаване на експресията ZEB1 (което подтиска Е-кадхерин и регулира EMI [50]). Показано е, че ZEB1 инхибиране и повишаване на нивото на Е-кадхерин vosstavnavlivaet хемочувствителността на клетки [50].

E-кадхерин при рак на стомаха

Много изследвания на рак на стомаха са фокусирани върху семейните дела и свързаните с генетични мутации. CDH1 мутации са най-често в дифузно рак на стомаха, регистриране 50% от случаите [51]. Щета CDH1, включително Loh, точкови мутации и хиперметилиране наблюдавани при 29% от случаите на рак на стомаха, без семейна история. Случаи с CDH1 щети trukturnym показват най-високите показатели за оцеляване. Намаляването на нивото на Е-кадхерин също корелира с нашествия по-голяма честота на смъртност, метастази в лимфните възли и увеличаване на стадия на заболяването [56]. Според данните, в някои семейства с предразположение към рак на стомаха, E-кадхерин играе важна роля на тумор пиковите, което пречи на развитието на болестта.

Е-кадхерин в колоректален рак

Някои проучвания показват, че рак на дебелото черво е свързано със загубата на E-кадхерин. В допълнение, увеличаването на тумор инвазивност, свързани с ниска MIR-200 [26]. Намаляване на Е-кадхерин е свързана с повишен растеж на тумора и периневрално инвазия влошаване прогноза [58]. Освен това, пациенти с добър отговор към химиотерапия показват ниво възстановяване на Е-кадхерин, в сравнение с пациенти без отговор на лечението [57,58].

Най-онкогенен ролята на E-kadegina

По това време, ролята на Е-кадхерин като туморен супресор продължава да се изследва, има доказателства за онкогенна активност чрез altternativnye сигнализация път. Това се отнася до рак на гърдата, рак на яйчниците и глиобластом. Например, рак на яйчниците обикновено не са изложени на EMI, но има по-епителен фенотип в ранните етапи на туморния растеж [60]. Интересно е, че при рак на яйчниците имат по-висока експресия на E-kagerina отколкото в нормална тъкан на яйчниците [61]. В зависимост от клетъчната среда, тази онкогенен ефект може да се свързва с лиганд-независимо активиране на EGFR или с активирането на PI3K / AKT [62]. Така, Е-кадхерин може да доведе до образуването на силни клетка-клетка възли в някои тумори, като по този начин повишаване на увеличаване на техния растеж и оцеляване.

1 Gallin WJ, Еделман GM, Кънингам BA. Характеризиране на L-CAM, основен клетъчен адхезионна молекула от ембрионални клетки на черния дроб. Proc Natl Acad Sci USA 1983; 80: 1038-42.

2 Schuh R, Vestweber D, Riede I, и др. Молекулно клониране на клетъчна адхезионна молекула uvomorulin на мишката: сДНК съдържа последователност В1-свързани. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83: 1364-8.

3 Ogou SI, Yoshida-Noro С, Takeichi М. калций-зависимата клетъчно-клетъчни адхезионни молекули, общи за хепатоцити и тератокарцином стволови клетки. J Cell Biol 1983; 97: 944-8.

4 Yoshida-Noro С, Suzuki N, Takeichi М. Molecular характер на системата за калций-зависима адхезия клетка-клетка в миши тератокарцином и ембрионални клетки изследвани с моноклонално антитяло. Dev Biol 1984; 101: 19-27.

12 Nagafuchi А, функция на Е-кадхерин свързване Takeichi М. Cell се регулира от цитоплазмения домен. EMBO J 1988; 7: 3679-84.