Ролята на радиотерапия като допълнително лечение за рак на ректума

Катедра Радиационна Онкология, Genri Forda здравна система, Детройт, Мичиган, САЩ

През последните 20 години, че е постигнат напредък в лечението на рак на ректума. Признаване на факта, че след чисто хирургично лечение на II-III-та и първите етапи на честотата на повреди в местната контрол тумор е 15-50%, води до използването на допълнителен (адювант) лъчетерапия. Многобройни потенциални рандомизирани проучвания многоцентрово съвместни групи са довели до практическо приложение комбиниран адювантна терапия, включваща лъчетерапия, и използването на 5-флуороурацил химиотерапия. Някои изследвания са внимателно подбрани последователност на приложение и дозата на радиотерапия и химиотерапия за максимална ефективност и да се намали токсичността. Появата на точни методи за спиране - edorektalnoy ехография и магнитен резонанс - е позволено да използват предоперативна лъчетерапия без излишно с началните стадии на заболяването. Това е довело до увеличаване на честотата на опазване на сфинктера, и в по-малка степен на усложнения. Остава да се види най-доброто процедурата за допълнителна терапия.

Хирургична резекция е основният метод за лечение на злокачествени заболявания. Хирургично отстраняване на тумора на долната ректума с подходяща отстъп, особено с радиална вдлъбнатина (около тумора) често води до резултат, който не може да се счита за оптимална ако туморът напада цялата дебелина на стената [2, 3]. За разлика от горната ректума и сигмоидното дебело черво, където лимфата оттича, главно в долните мезентериалните съдове, които могат лесно да бъдат манипулирани чрез хирургичен дренаж на долния ректума и да отидат вътрешните илиачните колекторите обикновено не са отстранени по време на резекция. Поради тези причини, честотата на повреда на локален контрол на тумора, когато е локализиран в центъра и долните части на дебелото черво, обикновено са по-високи отколкото с локализации в други части на дебелото черво.

Честотата на локален рецидив след хирургична резекция самостоятелно е 5-15% за стъпка 1,15-30% за етап II, и 30-50% за 111-ти етап колоректален аденокарцином [4-6]. Някои лекари настояват за използването на по-радикална хирургия - общо mesorectal ексцизия, което би довело до намаляване на скоростта на местен контрол [7, 8]. Тази операция е свързана с по-тежък следоперативен период, и може да се извършва само, когато голям експеримент, в дебелото хирургия. В mesorectal изрязването на САЩ рядко се използва в местните болници.

С цел намаляване на локален рецидив и в крайна сметка увеличава степента на преживяемост през 1970 г. - началото на 1980. Адювантна лъчетерапия е разработен. През последните 20 години, противоречия върти около проблема: как да се използват лъчева терапия - предоперативно (адювант) или следоперативна (неоадювантна). В Европа това е вероятно да използват предоперативна облъчване, често с фракциониране, която в САЩ се счита за неприемливо. В САЩ, постоперативна лъчетерапия, често се комбинира с 5-флуороурацил (5-FU), се превърна в златен стандарт за лечение на аденокарцином на долната етап ректума II и III.

Следоперативна (адювант) терапия

Основното предимство на постоперативно лечение адювант - е познаването на хирургично постановка. Такова лечение е планирано за тези, които могат да се възползват от адювантна терапия (т.е., пациенти с етапи II или III аденокарцином). Преди появата на ултразвуков метод е доста грешки в постановката, която, между другото, е значителен недостатък на предоперативна терапия. Друго предимство на следоперативната терапия е, че няма забавяне при извършване на операцията, която е основният метод на лечение.

Рецидив в таза след хирургично лечение чисто II или III етап рак на дебелото черво варира от 15 до 50%, в зависимост от конкретния етап. В началото на 1970-те години, характера на рецидив след резекция на рак на дебелото черво е изследван при изследване на повтарящи се операции, извършвани от Университета в Минесота [9]. Проучването показва, че по-голямата част от локорегионално повторение настъпили в Presacral пространство, последвано от честотата на пристъпите, последвани от анастомоза зона и задни части на урогениталния тракт. Тези данни ни позволи да се развива оптимално поле облъчване, които са се превърнали в стандарт адювантна терапия за рак на дебелото черво.

Следоперативният лъчева терапия се използва широко в края на 1970 - началото на 1980. Последващи проучвания чрез наблюдение на постоперативна лъчетерапия показват намаление в честотата на местния недостатъчност, в сравнение с група нето хирургия [10, II]. През следващите години редица потенциални рандомизирани проучвания определи ролята на системна химиотерапия в комбинация с лъчева терапия (таблица. 1). Това проучване многоцентрово потвърди използването на техники с използване на 5-FU и изясни въпроса за дозиране, особено за паралелно използване на 5-FU и радиация.

Таблица 1. Потенциалните рандомизирани проучвания на постоперативно адювантна терапия за рак на дебелото черво.

Лъчетерапия - лъчева терапия; XT - химиотерапия.

Първият от тези изследвания са проведени проучвателната група гастроинтестинални тумори (GTSG) [12]. Пациенти с етапи II и III, съгласно рандомизацията разпределя в една от групите на лечение с използване на чисто хирургична техника с постоперативна облъчване (40 сив или 48 сиво), с постоперативна химиотерапия (болус 5-FU и метил ломустин), с комбинация от химиотерапия и радиационна терапия. В това проучване има статистически значително увеличение на оцеляване без заболяване и локален контрол в комбинирана химиотерапия в сравнение с чисто хирургична техника. За всички други сравнения между групите на 4-име не показва статистически значими разлики. В друго изследване, проведено от North Central група противоракова терапия (NCCTG), пациенти с етапи II или III на заболяването са били рандомизирани да получават следоперативна лъчетерапия (45-50,4 сиво), или комбинация от химиотерапия (5FU болус и метил ломустин) лъчетерапия [13]. В това проучване показа увеличение на локален контрол на честотата (86.5% срещу 75%, Р = 0.036) преживяемост без доказателства за болестта (58% спрямо 38%, р = 0.0016), и 5-годишна обща преживяемост (58% срещу 48%, Р = 0.025) в комбинирана терапия групата, в сравнение с групата с чисто радиален постоперативно лечение.

В последващо изследване в сътрудничество с няколко групи са се опитали да се определят оптималните химиотерапевтиците и най-добрите начини на приложение на тези лекарства. NCCTG проведено рандомизирано проучване на 4 групи, извеждането на задачата да се оцени ползата от лекарството leykozogennogo метил ломустин и сравнение използването на продължителна инфузия на ниска доза 5-FU с болус 5-FU [15]. Добавянето на метил ломустин до 5 FU не се подобри степента на оцеляване или локален контрол. В допълнение, статистически значимо намаление в наблюдаваната честота на туморен рецидив и увеличаване на преживяемостта, когато 5FU се прилага като непрекъсната инфузия в продължение на лъчева терапия, в сравнение с болусна инфузия, извършва в три специфични ден 1-ви и 5-ти седмици на лъчева терапия. Полезността на метил ломустин повдигнат и GTSG рандомизирано проучване [16]. Както и в изследването на NCCTG прибавяне на метил-ломустин на следоперативно лечение на рак на ректума не е подадена никаква полза.

две съвместни научни изследвания, те стимулират 2 поредна между групова работа, по време на която е било въпрос на оптималната схема на химиотерапия, които се използват с постоперативна облъчване. Първият от тях 2 работи на смесената група проучване е INT-0114, при схеми на лечение се сравняват като се използва както monochemotherapy 5FU, 5-FU с левковорин, 5-FU с левамизол, и 5-FU с левамизол и левковорин [17]. Средната стойност на динамичен период на наблюдение е 48 месеца, и в сравнение с 5-FU като монотерапия, е била открита предимства никой от други режими на лечение. Вторият работата е да се изследва INT-0144, по време на които се сравняват, от една страна, непрекъсната инфузия 5 FU във фаза преди и след лъчева терапия в комбинация с дозата се прилага едновременно с лъчетерапия, и, от друга страна - болус 5-FU в периоди без облъчване. Това проучване наскоро беше завършен, а резултатите са на път да види светлината.

Предоперативната (неоадювантна) терапия

Има няколко предимства на такава терапия, която може да девитализирана туморни клетки adrectal тъкан, като по този начин се намалява вероятността от разпространение на жизнеспособни клетки по време на резекция. В допълнение към операция на туморни клетки е вероятно повече кислород, и следователно са по-чувствителни на радиация от след операцията. Друго предимство е да се постигне туморна регресия на дисталния ректума, която вдлъбнатина е доста ограничено - по този начин, става възможно да се извърши още сфинктер консерванти операции.

Накрая, предоперативна лъчетерапия преди операцията се извършва на корема, като по този начин се намалява вероятността от лепило фиксиране на дебелото черво в тазовата кухина, и, следователно, намалява вероятността и тежестта на радиационно увреждане на дебелото черво. Преди появата на по-точни образни техники, като например endorectal ултразвук и MR изображения, значителен недостатък на предоперативна терапия беше опасността от прекомерно облъчване с неадекватна скеле. Но сега имаме по-добър от всякога, за да се идентифицират онези пациенти, които могат да се възползват от допълнителна терапия, и предоперативна терапия се приема все повече в Съединените щати.

По това време, както в Съединените щати, изучава следоперативна терапия в Европа, проучвания са фокусирани върху използването на предоперативна лъчетерапия, обикновено без използване на системна терапия. Основната разлика между тези изследвания и американски подход за адювантно лечение на колоректален рак, - етап превключване I тумори в европейските изследвания на адювантна терапия. В допълнение, европейските схеми лъчелечение се различават от американската кратка продължителност и по-висока интензивност на облъчване.

В серия от европейски рандомизирани проучвания сравнение предоперативно лъчелечение с чисто хирургично лечение (Таблица. 2). Европейската организация за изследване и лечение на рак (EORTC) в сравнение с 34.5 Грей радиация в 15 фракции с чисто хирургично лечение. Въпреки че това не е имал ефект върху преживяемостта, локален контрол, но е значително по-добре в терапия група неоадювантна (86% срещу 72%, Р = 0.003) [20]. В две рандомизирани проучвания са изследвали шведски интензивни кратки курсове на предоперативно облъчване [6, 21]. В този случай, както и в изследването EORTC, показва статистически значимо подобрение в локален контрол, и освен това определя увеличение преживяемост без заболяване, а в един от тези проучвания шведски фиксирани и увеличаване на общата преживяемост. Подобни резултати са получени чрез комбиниране на работата на рак на ректума работна MRC, при който въз основа на данните, събрани в Обединеното кралство, предоперативна радиотерапия в сравнение с липсата на нео-адювантна терапия. Характеристика на това изследване е включването на само локално напреднал тумори и радиация в доза от 40 Грей в 20 фракции с фракциониране облъчване близо до изпълненията, използвани в Съединените щати. В това проучване, групата на предоперативно лечение разкрива висока степен на локален контрол и повишена преживяемост без признаци на заболяването и намаляване на далечни метастази. [22]

Таблица 2. проспективно рандомизирано проучване на предоперативно неоадювантна терапия за рак на ректума.

Лъчетерапия - лъчева терапия; MRC - Medical Research Council; SRCSG - Стокхолм Група за изследване на рак на дебелото черво; SRCT - Шведско проучване на рак на дебелото черво.

За сравнение, в комбинация предоперативно лечение с комбинирана следоперативна терапия (химиотерапия) са планирани 3 многоцентрово, проспективно, рандомизирано изследване. 2 от тях (INT 0147 и NSABP R-03), които са били проведени в САЩ приключи преди края поради лоши клинични резултати, но трето проучване (на немски CAO / AIO / ARO 94 проекта) в момента е в ход. Във всички тези изследвания оценява същия режим на лечение, който се използва както като предоперативно и като пост-оперативно лечение, и е комбинирано използване на 5-FU и облъчване с конвенционален фракциониране (50.4 Грей в 28 фракции). Надяваме се, че германското изследване ще помогне при определянето на най-доброто лечение за рак на дебелото черво стадий II и III.

През последните 20 години се наблюдава значителен напредък в лечението на рак на ректума. Сега е ясно, че в тумори посадъчна цялата дебелина на стената на червата и / или в присъствието на метастази в регионалните лимфни възли без метастази на хематогенен (II или III етап на заболяването) като терапия комплементарна на операциите е оптимална комбинация от лъчетерапия и химиотерапия. Освен това, рандомизирано проучване демонстрира, че непрекъсната инфузия на малки дози от 5-FU, използван като monochemotherapy в комбинация с облъчване осигурява най-добри резултати с минимални усложнения. И все пак ясно как най-добре да управлявате времето си повече грижи по отношение на операции (т.е. преди или след операция). Появата на точна endorectal ехографски постановка премахване на най-значимия загриженост по отношение на предоперативна терапия, намаляване на риска от излишно излагане на пациенти с рак в ранен стадий. В допълнение, понастоящем се изпитва няколко нови лекарства, които могат да бъдат превъзхожда комбинацията от 5-FU с лъчетерапия. Накрая, ние изучава използването на орално 5FU като средство за усилване на ефекта на допълнителна лъчева терапия, и ако такъв подход е приемливо, ще елиминира нуждата от постоянен венозен достъп, е изпълнен с усложнения. Въпреки, че работата в тази област за последните 20 години са дали много резултати и подобрения, остават някои въпроси, в очакване на бъдещи изследвания.