Панкреаса Хормоните 1

Хормоните на панкреаса. Механизмът на действие на инсулин. Биохимични признаци на диабет

Инсулинът се синтезира от бета-клетки от панкреатични островчета Langergantsa прекурсор - препроинсулин. Отцепването на сигналната последователност от това води до образуването на проинсулин, състояща се от веригите А и Б и тяхното свързване на С-пептид. Узряване прохормон е "рязане" протеаза С-пептид. Състои зрял инсулин А- и В-верига, свързана с две дисулфидни мостове. А верига съдържа 21 аминокиселинни остатъци и има един дисулфиден мост. Веригата се състои от 30 аминокиселинни остатъци. Превръщането на инсулина в инсулин започва в апарата на Голджи и секреторна зреене продължава гранули бета-клетки.

Като незабавно действие на хормона инсулин се синтезира бързо (в рамките на часове) и секретира sosskorostyu 40 единици. / Ден. Основната физиологичен стимулиране на секрецията на инсулин, - увеличаване на нивата на кръвната захар. Инсулинът не разполага с протеинов носител в перидий на плазмен полуживот, така че да не надвишава 3-5 минути. Физиологичната концентрацията на инсулин в кръвта - 10 -12 - 10 -9 мол / л.

Прицелни тъкани за инсулин са мазнини, мускулна и чернодробна тъкан.

Инсулинови рецептори са клетъчно мембранните гликопротеини са съставени от две α- и две бета-субединици, свързани чрез дисулфидни връзки притежава тирозин киназна активност.

а-субединицата цяла клетка се използва за разпознаване и свързване на инсулин. Двете а-субединиците са свързани помежду си чрез дисулфидни връзки. Р-субединица пресича плазмената мембрана и има голяма цитоплазмен участък, който притежава тирозин киназна активност, т.е. способност да фосфорилира белтъци на тирозин.

Механизмът на действие на инсулин. Инсулинът е един от най-изследваните протеини: първо на протеинови хормони, получени в пречистена форма кристализира и се синтезира по химичен начин и чрез генно инженерство. Успехите на учените в тази област са получили Нобелови награди. Въпреки това, механизмът на действие на молекулярно ниво не са напълно разбрани, отколкото по-голямата част на хормони. Механизмът на действие на инсулин в момента е както следва. Инсулин контакт на а-субединиците на рецепторна тирозин киназа активира Р-субединици. Първо е субстрат за себе β-субединицата, т.е. рецепторно автофосфорилиране наблюдава при свързването му с инсулин. Сигналът идва от хормона в клетка в две направления:

Киназен рецептор фосфорилиране каскада включва редица клетъчни ензими. Това причинява конформация в молекулата на рецептора, и в клетъчната мембрана. В резултат се увеличава клетъчната пропускливост на К +. Са2 +. глюкоза аминокиселини. Така фосфорилирани и активирана протеин инсулин рецептор субстрати (IRS), който активира серин и треонин протеинови кинази, които фосфорилират (вече poostatkam Ser или Thr) различни протеини, включително т.е. proteinfosfotazy ензими, които отцепват на фосфатни остатъци на фосфопротеин. по този начин destve инсулин води до специфично фосфорилиране и дефосфорилиране на някои протеини drugih.belki са фосфорилирани в отговор на инсулин и по този начин активират: PDE сАМР. 6S рибозомна протеин, цитоскелетни протеини (MAP-2, актин, тубулин, фодрин и др.). Фосфорилирането на протеини Цитоскелет веднага след свързване на инсулин за мобилни sposobstvuetbystromu обратим движение на глюкозен транспортер протеини (trasportorov = глюкоза) от вътреклетъчните запаси (везикули EPR) в плазмената мембрана. Скоростта на поглъщане на глюкоза в увеличенията клетки на 30 - 40 пъти. Има най-малко 6 вида глюкозни транспортери - GLUT-1, GLUT-2 и GLUT-до 6. всички те са гликопротеини.

Въпреки това, най-инсулин причинява дефосфорилиране на протеини. ензимна активност може да:

повиши - гликоген синтетаза, ацетил-СоА карбоксилаза, α-glitserolfosfatatsiltransferaza, пируват дехидрогеназа, piruvatkinazagidroksimetilglutaril-CoA редуктаза;

спад - А фосфорилаза, фосфорилаза киназа В, тъкан липаза и др fosfoenopiruvatkarboksilaza GNG ензими ..

Друг посока на предаване на сигнала от инсулина в клетката, свързана с фосфорилиране на рецептор тирозин киназа специфичен G-протеин, който може да бъде определен като Джинове. Това води до активиране на фосфолипаза С специфична фосфолипаза специфичност е, че само активира при комуникация с инсулиновия рецептор и не действа върху нормалната фосфолипид, и само fosfolipidilinozitolglikan. За разлика от това fosfatililinozitola гликолипид прекурсор съдържа остатъци само наситени мастни киселини, и инозитол е свързана към последователност въглехидрат състои от галактоза, галактозамин. Инсулин специфичната фосфолипаза С катализира образуването на два медиатори: необичайно структура DAG съдържащ само наситени мастни киселини и GIF. Липофилни DAG остава в плазмената мембрана и повишава транспорт на глюкоза в клетките, аминокиселини и йони (К +. Са2 +). Хидрофилни GIF се движи свободно в цитоплазмата и променя активността на някои ензими. По този начин, повишена активност geksakinazy, фосфофруктокиназа, глицерол-3-fosfatatsilransferazy, Na + / K + ATPase, аденилат циклазна активност е намалена, PC А PEP карбоксилаза и др. GNG ензими.

Комплексът от инсулин към рецептора след 30 секунди след обвързване претърпява ендоцитоза (интернализация) и се дисоциира в клетката, най на хормона е разрушен от лизозомни протеази и свободен инсулин рецептор се връща главно към клетъчната повърхност (наречена recyclization рецептор).

Биологичното действие на инсулин

Към днешна дата, без видими търсене продължава вторични носители на инсулин. От своя страна заяви, ranyh етапи от изследването на инсулин: цГМФ, Ca 2+. NO, Н 2О 2. модифициран липидни медиатори (DAG, GIF), пептиди, и т.н. Въпреки това, в крайна сметка проблемът не е разрешен (тяхната структура не се транскрибира).

Механизмът за повишаване на мембранната пропускливост:

Конформационна промяна на плазмени мембранни протеини на автофосфорилирането на рецептора;

Активирането на специфични механизми Na + / K + -ATPase, калий. топлообменници moblizatsi глюкозни транспортери;

Променя FL-мембранен състав (инхибиране FLdmetiltransferazy).

Ефект на инсулин на въглехидрати и липидния метаболизъм в голяма степен се дължи на намаляване на нивото на цикличен AMP се дължи на инхибиране на аденилат циклаза и цикличен AMP активиране PDE.

Инсулинът понижава нивата на кръвната захар, поради:

Подобрение на глюкозен транспорт през плазмената мембрана на клетките-мишени;

Подобряване на усвояване на глюкозата. В клетката, около половината от него се разпада в гликолизата под влиянието на ключови ензими - GK, СПК, PC. 30-40% глюкоза отива в синтеза на липиди, особено в мастната тъкан, около 10% отива в синтеза на гликоген (гликоген синтаза активиране);

. От друга страна, инхибира разграждането на гликоген (намаляване на активност на фосфорилаза А) и инхибира GNG (поради намалена активност на неговите ключови ензими - фосфоенолпируват карбоксилаза, фруктоза и глюкоза-6-фосфатаза и отсъствие на основи GNG + aminokoloty глицерол са nasintez протеини и липиди) , Глюкоза. Мека и така да се каже "заключени" в клетката;

Амплификация на синтеза на мастна киселина (активиране на ацетил-СоА карбоксилаза)

Амплификация TAG синтез (активиране glitserolfosfatatsiltransferazy)

Инхибиране на липолизата (намаляване на тъкан липазна активност)

При прекратяване obrazavaniya кетон (в резултат главно от глюкоза ацетил-СоА е CRC nasintez липиди)

активиране на липопротеин липаза се наблюдава в кръвта, което действа на TAG като част от липопротеини (хиломикрони, VLDL), като по този начин регулиране на нивото на хиперлипидемия.

Засилване на транспорта на аминокиселини в клетката

Инхибирането на разграждането на протеин чрез инхибиране тъкан протеиназа

Активирането на синтеза на протеини. Бързото действие на хормона на синтеза на протеини (до един час) се определя, основно, регулацията на транскрипцията и транслацията: ускорена започване и удължаване на пептидни вериги, увеличава броя и активността на рибозоми активиран фосфорилиране на рибозомна S6 протеин с последващо образуване на полизоми. Ако действието на инсулина представя клетка продължава в продължение на 1 час, повишен синтез на нуклеинови киселини, което е последвано от разделяне, клетъчния растеж и развитие като цяло.

по този начин ефект на инсулина върху метаболизма може да се характеризира като анаболни придружава от положителен азотен баланс.

Хормонални панкреатична функция

Сравнително рядко хиперсекреция на инсулин (учебник), gorozdo хормонален дефицит често се случва. Когато недостиг на инсулин или инсулинова резистентност (устойчивост на неговото действие), разработен диабет. В България, диабет засяга около 1 милион 900 000 души, или 1,2% от общото население. Така 16% от пациенти с инсулин-зависим диабет (IDDM), или тип 1 диабет тип. В 84% от пациентите имат инсулин зависим диабет (NIDDM), или тип 2 диабет.

При IDDM или диабет тип 1 има намаление в нивата на инсулин в кръвта, поради увреждане на панкреатични бета-клетки, инсулин или бързото инактивиране в черния дроб и кръвта. При диабет тип 2 или NIDDM инсулинови нива нормални или дори повишени, но прицелните клетки губят чувствителност.

Причините за инсулинова резистентност УС.:

нарушение съзряване хормон и неговия рецептор с появата на модифицирани молекули и нарушение на техните биологични функции;

наличие на антитела към инсулиновия рецептор, която pripyatstvy свързване на инсулин към рецептора;

нарушение ендоцитоза (интернализация) комплекс с инсулин рецептор; засилено разграждане на инсулинови рецептори;

преждевременно дефиниция-и MI-ра;

намаляване образуването рецептор autotofosforilirovaniya с последващо смущение на инсулин медиатори и други.

По този начин всеки блок на сигналната трансдукционна пътека на хормон в клетката може да доведе до пълна или частична загуба на инсулин действие върху метаболизма дори когато високата концентрация в организма.

Биохимични признаци на диабет

Намалена глюкозен транспорт в клетки;

Намалена използването на глюкозата от тъкани (в IDDM само 5% от глюкозата се превръща в мазнини, инхибира гликолиза и синтеза на гликоген);

Подобряване на образование на глюкоза (гликогенолиза и от аминокиселини GNG).

Преобладаването на липолизата над липогенезата води до увеличаване на мастни киселини в плазмата. Когато надхвърля способността на черния дроб за окисляване на мастна киселина до въглероден диоксид и вода, активен синтез на кетонни тела се появява и Кетонурия и ketonemia, рН на кръвта промяна в развитието на метаболитна ацидоза. От пациентите с мирис на ацетон, която се усеща дори и от разстояние. Ако не си инжектират инсулин, пациентът ще умре от диабетна кома. Намаляване на липопротеин липаза активност променя съотношение липопротеинови фракции обикновено повишени нива на VLDL и LDL, което води до развитието на атеросклероза. Когато първото диабет тип често се отразява на малките кръвоносни съдове, т.е. разработване микроангиопатия, която може да се прояви обикновено под формата на церебрална артериосклероза, и често под формата на CAD. Не случайно вече се нарича STO проблем не само endokrinolgii но кардиология.

Намаляване на синтеза на протеини, активиране гниене и намаляване на транспорт на аминокиселини в клетките и да доведе Hyperaminoacidemia аминоацидурия (т.е., загуба на азот в урината). Засилване на катаболизма на аминокиселини води до повишени нива на урея в кръвта и увеличи екскреция. по този начин недостиг на инсулин при хора е придружено от отрицателен баланс азот.

Така че, са основните симптоми на диабет. Има много форми на диабет, които се различават както по тежест и симптоми на снимачната площадка. По този начин, най-леката форма на болестта (т.нар латентен диабет, латентен, предварително диабет) показва само повече от нормалното, хипергликемия след хранене, т.е. нарушен глюкозен толеранс.

Различни форми на диабет може да бъде определена от друго нарушение секрецията на хормони, като щитовидната жлеза (по-често щитовидната хипофункция че тегла за диабет, щитовидната жлеза хиперфункция на диабет е по-редки и причинява по-малко усложнения) ..

Biochemistry на диабет усложнения

Голяма роля в тяхното развитие, в допълнение към липидните промени метаболизма, играе хипергликемия. Засяга тези тъкани, където влиза глюкоза, независимо от инсулин: бъбреците, ретината и лещата на окото, нервите и артериите. Те АНАЛИЗ НА глюкоза е същият, както в кръвта, т.е. над нормалното. Това води до увеличаване на неензимно гликозилиране на протеини, например, колаген и т.н. Маза мембранни протеини. Гликозилирането променя свойствата на протеини и намалява тяхната функция, например, гликозилиране хемоглобин увеличава афинитета му на кислород, по-малко тъкан снабден с кислород. Гликозилирането HDL води до ускоряване на техния катаболизъм и гликозилиране на LDL забавя тяхното елиминиране от кръвта и разпад, т.е. HDL ниво намалява и LDL се увеличава, което допринася за развитието на атеросклероза. В някои клетки (клетките на артериалните стени, Schwann клетки, еритроцитите, леща и ретината, тестиси) глюкоза изложени Aldzena NADPH-зависима редуктаза с 6-атом obrzovaniem алкохол - сорбитол. Сорбитол не прониква през клетъчната мембрана, неговото натрупване води до подуване на осмотичното клетки и нарушаване на техните функции. Подуването на лещата и натрупването в него на гликозилирани протеини води до нейното мътност и развитието на катаракта. Нервите са засегнати капилярите на бъбреците, ретината (включително слепота), и т.н. Ето защо лечението на диабет се опитват да поддържат близо до нормални нива на кръвната захар