Метрономен терапия на злокачествени тумори

В момента основното лечение на разпространена новообразувание остава skolidnyh химиотерапия. През 1970 Skipper Schabel Wilcox формулира хипотезата за цитостатичен ефект, зависим от дозата, която определя по-нататъшното развитие на концепцията на лекарствен лечение в продължение на няколко десетилетия.

Според тази теория, по-лекарството се прилага в тялото, и по-висока доза, толкова по-голям ефект върху тумора. Целта е да се завърши ликвидиране на злокачествени клетки. За да се намали токсичността на прилагат цитостатици като лечение на равни интервали (обикновено 3% 4 седмици), за да се позволи нормални пролифериращите клетки в тялото (главно, хематопоетични прогениторни клетки%) възстановяване на тяхната популация. В клиничната практика този подход е бил успешен само при лечението на левкемия, мултиплен миелом, лимфом и някои видове невробластом. Skolidnyh за разпространени тумори, той не е толкова оптимистично, тъй като заболяването е нелечимо, и това неминуемо пристъпа се случи при всички пациенти.

Активно разработване експериментална онкология и молекулярна генетика могат да се определят някои от причините за ниска ефективност на класическата целите на химиотерапия:

1) хетерогенна популация на тумора (кинетичната, инвазивен метастатичен) в резултат на множество генетични заболявания;
2) вродени и придобити лекарствена резистентност поради нестабилност на генома;
3) повторно заселване на клетки;
4) микросреда (строма, особено ангиогенезата);
5) защита на "имунната наблюдение".

Ясно е, че за подобряване на резултатите от лечението е необходимо да се преразгледат съществуващите стратегии за лечение. Ефектът на лекарството трябва да бъде поливалентен, която е насочена към двете туморни клетки въз основа на техните молекулярни генетични характеристики, и на микросредата. Освен това, важно е контрол на имунологичния взаимодействието между тумори и микроорганизъм.

Какво е ангиогенезата в туморите, и защо е необходимо да му се повлияе?

Неоваскуларизация - многостепенен процес е универсален образуване съд под действието на определени сигнали. Тя включва няколко стъпки:

1) спусък сигнал (хипоксия);
2) разграждане на базалната мембрана на капилярите;
3) стромален пролиферация и инвазия (перицити, гладкомускулни клетки, фибробласти) и миелоидни прогениторни клетки (CD45 + Gr1 + CD11 + неутрофили, CD11b + VEcad + левкоцити, VEGFR-1 gemangiotsity + CXCR4 +, CD11b + Tie- 2 + моноцити, VEGFR % 1 + CXCR4 + CD11b + миелоидни клетки, F4 / 80 + CD11b + макрофаги) в периваскуларно пространство;
4) образуване на съдовия "скелет" или "матричен контейнер";
5) миграция на ендотелните прогениторни клетки (VEGFR% 2 + CD45% CD133 +);
6) пролиферация на ендотелни клетки.

Въпреки гъвкавостта на този процес, в хетерогенна популация от тумор на кръвоносните съдове. Фенотипът на ендотелни клетки и перицити, набор от цитокини и ензими се различават от нормалните тъкани и са зависими от хистологичен вид, характер (първичен или метастатичен) и туморната локализация.
Главна медиатор на неоваскуларизация - съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), който се произвежда главно перицити, фибробласти, тромбоцити и туморни клетки. Това е цяло семейство от молекули с проангиогенен механизъм на действие. Те включват VEGFA (основен), VEGFB, VEGFC, VEGFD, PIGF (плацентен растежен фактор).

Рецептор на VEGFA е VEGFR2, което е значително количество, изразено на ендотелни клетки, участващи в ангиогенезата, циркулиращи прогениторни клетки и костния мозък, извлечени от туморни клетки. При условия на хипоксия в тумора под действието на HIF1-алфа и HIF2-алфа паракринни фактори от механизми е увеличение в местна концентрация на VEGF,
което води до нарушаване фаза на съзряване и стабилизация на нови кръвоносни съдове. Той проявява изразено образуване на нови кръвоносни съдове анормални обиколен slepozakanchivayuschihsya модифициран с множество артериовенозни шънтове. Те имат структурна дефект в ендотела, които в една област може да бъде представен в няколко слоя, и в друг отсъства, и в стромата (перицити и гладкомускулни клетки). Това води до отслабване на кръвния поток и намаляване на миграцията на имунни клетки към тумора.

Налице е "затворен кръг" - посредствено кръвен поток води до хипоксия и некроза на тумори чрез увеличаване на образуването на кръвоносни съдове и в съседните части
стимулиране на растежа им.
Съдовете чрез доставката на хранителни вещества за стимулиране на развитието на първичния размер на тумора на 1 mm3, а също така участват в образуването на метастази. Експериментите са показали, че трансплантация на ракови клетки в съдови области животни доведе до бързото им растеж и образуването на големи тумори. Напротив, в аваскуларнната зоната на тумора достигна размер на само 1-2 мм 3. Терапевтичният ефект върху процеса на ангиогенезата беше предложена от J. Folkman през 1970 г.% S.

Развитието на молекулярната генетика позволи да се идентифицират повече от 46 потенциални цели на ендотелни клетки в тумора. Това доведе до създаването на нови лекарства с анти-ангиогенен механизъм на действие. Около 100 от тях са били тествани в предклинични и клинични проучвания. За съжаление, в света регистрирани и разрешени за употреба в лечението на злокачествени тумори, а само 4 на лекарството. Те включват бевацизумаб, сорафениб сунитиниб.
Едновременно с развитието на насочени терапии за Menenius цитостатици, за да се намали тяхната токсичност и ефективност. Един от тях е като метроном схема на химиотерапия, предпоставките за използването на който%
са следните понятия:

● продукти плътност доза (dosedense терапия):
1) по-често прилагане на лекарства;
2) по-малка единична доза - по-общо.
● антиангиогенични "страничен ефект" химиотерапевтични средства ( «щети '').

Въпреки това, той не е достатъчно изразен при традиционните методи на лечение, в резултат на:

1) ниско съотношение на разделяне ендотелни клетки
тумор-асоциирани кръвоносните съдове;
2) защитни фактори - съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), основен фибробластен растежен фактор (bFGF), ангиопоетин;
3) ендотелни клетки повторно заселване между циклите
химиотерапия.

● Ефектът на цитостатици на костния мозък - подтискане еп%
клетъчни прекурсори ангиогенна активност %% gemopoe
за.

В експериментална работа показва, че високи дози предизвикват доксорубицин чрез намаляване на инфилтрацията на лимфоидни клетки ендотелна апоптоза в тъкан на рак на дебелото черво. Метрономно терапия - Една от опциите е доза, гъста терапия, в които химиотерапията са назначени на редовни кратки интервали (часове, дни, седмици) при ниски дози. лекарства кумулативна доза може да бъде значително по-малко отколкото със стандартната подход на лечение. Във връзка с това намалено ниво на токсичност на химиотерапия и, съответно, намалява необходимостта от
поддържащи грижи (антиеметици колонии стимулиращи фактори, кръвопреливане).

Основната цел на метрономна терапия - ендотела в тумор-асоциирани кръвоносните съдове. Какъв е механизмът на действие?

1) Direct:
● потискане на циркулиращи ендотелни стволови клетки;
● антипролиферативен ефект върху ендотелните клетки.
2) Алтернативно:
● повишаване на ендогенен тромбоспондин 1, което води до апоптоза на ендотелна CD36% положителни клетки;
● намаляване на мобилизация на стволови ендотелни клетки;
● VEGF блокада;
● инхибиране на металопротеинази на матрикса;
● инхибиране на тъканен плазминогенен активатор.

Механизмът на действие се определя от метрономен терапия?

Разбира се, оптималната биологична доза на лекарството и начин на приложение.

оптималната биологична доза

Това е най-високата доза, в metrononnom определен режим, който не причинява тежко потискане на костния мозък или други токсичност. Според изследванията ин витро активирани ендотелни туморни клетки чувствителни към химиотерапевтични средства, много ниски концентрации. Като цяло, това е 10-40% от терапевтичната. Таблицата показва, че ефективната концентрация на паклитаксел да инхибира растежа на ендотелни клетки
0,5-4h10-9 мол / л. Въпреки това, потискане на туморни клетки в монослой и областта се постига, когато количеството на цитостатично 2-27h10-9 мол / л и 3,434-10,084h10-9 мол / л, съответно.

И за всеки цитостатик и за всеки тип тумор, тази доза е индивидуално и зависи от повърхностния фенотип на ендотелни клетъчни тумори ( "ангиогенен код"). Това определя гликопептидни молекули, които определят специфичността на органи съдова морфология, функция (способни на ангиогенезата или по друг начин) и ефект на химиотерапията. Интересното е, че същото лекарство в различни концентрации се отразява на кръвния поток в различни тумори. Така например, в класическите експериментални проучвания Т. Браудър и G. Klement потискане на
съдове в подкожната трансплантирани тумори се постига от някои ниски дози циклофосфамид и винбластин.

Въпреки това, те не са антиангиогенна с метастазирал, дроб и костите.
Интересен е фактът, че лекарствата химиотерапия при определени дози могат да повлияят на ангиогенеза без индуциране на апоптоза на ендотелните клетки. Например, топотекан инхибира ендотелна пролиферация в доза 50h10-9 мол / л, което е 3 пъти по-ниско от това води до смъртта си. Антрациклини блокират образуването на шпиндела в съдови клетки при дози, които не са цитотоксични за човешки ендотел. Потискане на хемотаксис и инвазивна способност на ендотелните клетки се извършва с паклитаксел в дози, които не засягат тяхната пролиферация и оцеляване.

Начин на прилагане на лекарства

Метрономен режим (режим, в който маркираните подутини, метроном устройството през кратки интервали от време) - е ключов аспект на тази терапия, тъй блокиране мобилизация от костния мозък и жизнеспособността на прогениторни клетки, за да се предотврати повторно заселване на туморния ендотел, което се случва по време на стандартна схема лечение. При проучвания Bertolini и сътр. Показано е, че immunnodefitsitnyh мишки след подкожно инокулиране на лимфомни клетки се откриват в кръвта ендотелни прогениторни високо ниво. Броят на тези клетки бързо намалява след прилагане на циклофосфамид при максималната поносима доза. Въпреки това, в интервалите между дозите на лекарството се наблюдава компенсаторен ефект, т.е. клетки брой възстановени с оригинала или дори по-висока. Напротив, въвеждането на циклофосфамид в ниски дози за една седмица или всеки ден брой устни предшественици постепенно намалява без компенсаторни реставрация.

Предклинични и клинични проучвания

Въз основа на теоретични обосновка антиангиогенен ефект на ниски дози от химиотерапия, както и експериментални доказателства способности такива ефекти (ин витро и ин VI, VO) бяха проведени предклинични изследвания (таблица. 2) [7].
Резултатите бяха доста оптимистични, тъй като в много експериментални модели са отчели спад, на размера на тумора. Тези данни ни позволи да продължим клинични изпитания на тази терапия. I и фаза II проучвания са проведени в метастатичен рак на не-малките клетки на белия дроб, рак на яйчниците, рак на гърдата, рак на простатата (www.pubmed.gov - търсене «метрономна химиотерапия»). Тези не-рандомизирани клинични изпитвания с малък брой пациенти са показали, относителната ефективност на метрономна терапия. Ние използвахме лекарства, които действат в единична доза за лечение на определен тип тумор.

Например, за рак на гърдата - циклофосфамид и метотрексат, за рак на белия дроб - етопозид за рак на яйчниците - цисплатин. Поради това, че е трудно да се твърди, че - антиангиогенната Механизмът на действие или пряк противотуморен ефект на тези лекарства - да доведат до стабилизиране или регресия на тумори незначителни. В допълнение, настоящите клинични изследвания в стандартни критерии RECIST бяха избрани като маркер за ефективността на метроном терапия. Въпреки това, въз основа на механизма на действие на режима, за да се постигне значителна регресия на туморната маса, което би било еквивалентно на увеличаване на продължителността на живота, това е практически невъзможно. Освен това, един от теоретични проблеми метрономна химиотерапия е опит да се променя кинетиката на туморен растеж на това суспензията при определено ниво, и не изисква изразена неоплазма регресия. Поради това, до този момент е необходимо да се проведе рандомизирани клинични проучвания, в които пациентите имат дължината на живота е крайния етап на метроном терапия.

Има ли сурогатни маркери действие антиангиогенно терапия?

Ако предклинични проучвания могат да бъдат относително точно определяне на анти-ангиогенен ефект (ин витро и ин виво), в клинични проучвания до момента, е почти невъзможно. Таблица. 3 показва основните маркери, които са изследвани в клиниката като критерий за ефективността на метрономна терапия.

Какво е бъдещето на мястото на метроном терапия в клиниката?

Въз основа на механизма на действие и клинични проучвания, проведени от режима, най-вероятно няма да бъде алтернатива на стандартния метод. Въпреки това, едно предимство на това лечение е възможността за комбинация с други анти-ангиогенни средства (antiVEGF), инхибитори на сигнална трансдукция, ваксини. В предклинични изследвания, Т. Браудър и G. Klement показа, че химиотерапия в ниски дози поради дестабилизация и апоптозата на ендотелните клетки може да повиши чувствителността на туморните съдове antiVEGFR-антитела. Това е един начин за преодоляване на лекарствена резистентност, е известно, че цитостатици директно да допринасят за локална концентрация на VEGF. Това води до активиране на няколко сигнализиращи каскади (фосфатидил инозитол 3-киназа, BCL2, А1, XIAP), инхибиращи ендотелна клетъчна апоптоза. Комбинирана химиотерапия с анти-VEGF агенти осигурява селективно апоптичен ефект на цитостатици в активирани ендотелни клетки.

Друг важен момент приложение е в подкрепа метрономен режим на лечение при пациенти, когато обективен отговор след конвенционално лечение, както и неговата цел между цикъла химиотерапия. Този метод ще спре растежа на туморите във фаза на "" плато "чрез потискане на заселване на туморни и ендотелни клетки, които на теория трябва да се увеличи времето за прогресия на заболяването и продължителността на живот на пациентите.

Така, в статията един от начините за влияние върху туморната съдова компонент чрез цитостатици. За съжаление, към днешна дата въпроси за тази форма на терапия, повече въпроси, отколкото отговори. Допълнително проучване на оптимална биологична доза на наркотици и критерии за изпълнение на този вид лечение. Рандомизирани клинични проучвания, които ще идентифицират група от пациенти, които трябва да се предписват като метроном терапия, както и за избор на оптимална комбинация от лекарства.

Цени за лечение в Израел

Изпратете имейл изявление на [email protected] и да получите персонализирана програма за лечение в Израел, с цените на частни и обществени клиники, или да напуснат Вашите данни за контакт и ние ще ви се обадим.

Избирането на клиниката, а лекарят - за вас!

Обадете се БЕЗПЛАТНО чрез Viber!

• 1
• 2
• 3
• 4
• 5

Член Рейтинг: 0.0 0 0