Локалните калциневринови инхибитори на атопичен дерматит при деца (преглед на литературата)

Прегледът на литературата представя текущи данни за резултатите от използването на пимекролимус (1 / сметана) - локално калциневрин инхибитор. Показване на високата си ефективност и безопасност при атопичен дерматит лека и умерена степен на потока при деца на различна възраст, които подобряват качеството на живот на пациентите и техните семейства. Тя осигурява изследователи мотивирано становище, че локално инхибитори на калциневрин може да се разглежда като алтернатива на местна терапия хормон.

Ключови думи: атопичен дерматит, деца, примекролемус, актуални калциневроновите инхибитори

Атопичният дерматит (AD) - е хронично рецидивиращо възпалително заболяване на кожата, изискващи продължително лечение.

На всички етапи на пациенти с БА показва потока на външната терапия, която включва обща грижа за кожата и прилагане на установените от омекотители и овлажнители. последната ефективни за постигане на контрол на възпаление на кожата, с хипохондрик [1,2].

Наличие на пруритус при АД (често достатъчно изразена) позволява да се очаква значителен ефект върху антихистамини на под-Menenius. не, обаче, въпреки развитието на нови поколения продукти, от гледна точка на външния вид на предварително медицина убедителни доказателства за това е, [1]. Днес, основани на доказателства лекарство не изложи на оглед само терапевтична стойност на локални кортикостероиди (tGKS) [1]. В същото време, дори и използването на ново поколение лекарства не винаги е достатъчно ефективен, техния ефект се проявява бавно или придру-придружен от нежелани странични ефекти. Освен това, на практика никой от тях не е достатъчно добро съотношение ефикасност / безопасност. Клинични изследвания потвърждават по-силен deyst-
съществува кортикостероид, толкова по-нежеланите реакции, [3]. В допълнение, доста значително количествено в пациенти (- 75%) се страхуват да прилага tGKS, а 24% от тях може да не успее да се съобрази с тяхното прилагане до [4]. Фактът, че пристъпно или рефрактерен на АД изисква продължително tGKS използваме това, което е причинила появата на сериозни нежелани реакции (атрофия на кожата, стрии, телеангиектазии, и т.н.). Поради относително голяма повърхностна площ и анатомични и физиологични характеристики на кожата при кърмачета и малки деца, значително увеличава риска от системни странични ефекти (потискане на хипоталамо-хипофизо-надбъбречната) [5]. В допълнение, те не трябва да се прилага за райони с тънка кожа (лице) и премахването на tGKS пациенти практически болка shinstva възобновява кръвно налягане и тяхната тежест на симптомите.

Макар и не са доказано връзката между прогнозната кръвно налягане и кожата колонизация Staphylococcus Aureus, без CLI-еска прояви на инфекция използване на орални или локални антибиотици [1].

Доказателство за неефективността на наркотици, изброени по-горе, както и други алтернативни методи за лечение на кръвното налягане са предпоставка за развитието на нови насоки в научните изследвания в тази област, като дължина-telno продължаване на сърбеж по кожата на детето не само оказва негативно влияние върху него, но също така е стресиращо сито-atsiey за цялото семейство, което прави лечението кръвно налягане особено труден проблем [6].

Изхождайки от имунните механизми на патогенезата на AD, най-обещаващ подход за терапия изглежда да потискат функцията си на Т-клетки и активност на специфични цитокини [7]. Клинични проучвания са проведени редица лекарства - така наречените модулатори на цитокини, по-специално имунни модулатори CpGDNA, SRL 172, Моди-персонализиране на ендотоксин (липидна А), и т.н. [8-10] ..

По-рано като инхибитори на цитокин синтеза в астма и кръвното налягане, заедно с кортикостероиди, циклоспорин А стомана използва [9]. Въпреки vTyasnilos която функционира като неселективен инхибитор на Т-лимфоцити, има редица странични ефекти, което ограничава използването му, особено при деца [11, 12].

През 1980 в Япония от makrolaktamnogo микроб Streptomyces tsukubaensis беше първо изолирана FK506 вещество, чиято учените са определени имуномодулиращите свойства подобен на циклоспорин А [13, 14]. Голямото предимство на това вещество е възможност за неговото локално приложение при възпалителни заболявания на кожата [15]. FK506 селективен ефект върху кожата на базата на инхибирането на калцинеурин фосфатазната активност и транскрипционен фактор Т-лимфоцити [16]. Това води до потискане на производството на цитокини като IL-2, IL-4, IL-5, GM-CSF, който е в основата на терапевтичното действие на лекарството, получен търговско наименование Protopic (0,1% такролимус 0.03%)

Пимекролимус - безцветно разтворимо съединение, чийто механизъм на действие е инхибиране на АКТИ-новация Т - клетки [18]. В тези клетки, пимекролимус се свързва към специфичен рецептор цитозолен Fillini makrofillinom имуно-12. Полученият комплекс-makrofillin пимекролимус инхибира ензима 12-калций tsinevrin-фосфатаза [19]. Калцинеурин - A * Sag / kalmo- Dulin-зависима протеин, който регулира цитозолни транслокация компоненти на ядрения фактор на активираните Т-лимфоцити (NF-AT) в ядрото. Комплекс pimekro- Limus-makrofillin предотвратява образуването и отделянето на различни про-възпалителни цитокини-CCA циално Th, - (IL-2, IFNy) и NZ-тип имунен отговор (IL-4, IL-10) [18, 19]. При опити с животни пимекролимус няма ефект върху IL-8 освобождаване от кератиноцити, fibrob- плавници и ендотелни клетки [19]. Пимекролимус ingibi-ruet синтез и освобождаване от активираните мастоцити на хистамин, триптаза, TNFa, серотонин и gekso- zaminidaz [18, 20]. Освен това инхибира активността на левкотриен С4, но в по-малка степен, отколкото циклоспорин (32 и съответно 60%) [21].

Всички инхибиторни процеси могат да се наблюдават само в случай, че пимекролимус образува връзка с макрофаги-линг-12. Ефектът на инхибиторите калциневринови на антиген-представящи Лангерхансови клетки, които играят ключова роля в кръвното налягане е значително различен от ефекта на локални кортикостероиди.

Известно е, че Лангерхансови клетки инициират и регулират защитен ефект на кожата поради промени в фенотип и функция. След взаимодействие с антиген те се преместват в лимфните възли, където те активират местните антиген-специфични Т клетки инфилтриращи възпалителни кожни лезии впоследствие. Това е експериментално потвърждава, че само част от субпопулация на Лангерхансовите клетки експресират на повърхността си makrofillina рецептори, докато друга част ги съдържа малко количество или дори изцяло [22].

Отдавна е известно, че кортикостероид приложение върху кожата е придружено от изчезването на Лангерхансовите клетки и влошаване на техните антиген-представящи функция в третираната област [23, 24]. За разлика от кортикостероиди, пи mekrolimus не засяга експресията на ко-стимулиращи молекули и инхибира миграции или съзряване на Лангерхансовите клетки [22]. A.Woiienberg и сътр. Ние показахме, че локално прилагане на друг калциневрин инхибитор - Такива krolimusa - намалява броя на възпалителни дендритни епидермални клетки в кожата на пациенти с AD, въпреки че населението на Лангерхансовите клетки остава непроменена [25]. В нормална кожа на мишки не намалява наблюдава количеството и променя фенотипа на Лангерхансовите клетки след прилагане на пимекролимус на кожата [26].

Неотдавна W.Hoetzenecker и сътр. в мишки експерименти, кожата показва, че локални кортикостероиди индуцират апоптоза на Лангерхансовите клетки, докато пимекролимус не влияе на миграцията и функцията на тези имунни клетки [27].
Тъй като локални кортикостероиди не притежават клетъчния механизъм селективно действие, те, за разлика инхибитори на калциневрин причини кожна атрофия [28]. Пимекролимус има уникална молекулна структура и голямо молекулно тегло, което даде липофилни свойства, на 20 пъти по-големи от тези на Ta -w krolimusa. Това позволява пимекролимус имат висок афинитет за кожата, с което прониква по-малко през него и следователно е с ниска системни ефекти [16]. В ин витро опити с миши и човешки кожата е показано, че за пимекролимус скорост на преминаване през кожата в 60-110 пъти по-ниска, отколкото за външно кортикостероид [29]. В контраст, такролимус, пимекролимус не да повлияе на имунния отговор към регионалните лимфни възли, и нейните системни имуносупресивна активност 66 пъти по-слаб от този на такролимус [30,31]. В животински модели беше показано, че пимекролимус не нефротоксичност и хепатотоксичност, хипертония не причинява [32].

Предклиничните изследвания показват най-висока ефикасност и безопасност pimekroli Musa (1% крем), прилагани локално 2 пъти на ден, както и по-нататъшно изпитване Elidel за краткотрайно и продължително лечение на AD в бебета, по-големи деца и възрастни.

В един от първите публикации \ /. Но E! А1. докладва изследване с участието на 186 деца на възраст 3-23 месеца и 403 деца на възраст 3-17 години, страда от белодробна кръвно налягане и умерена поток, който третира скрап Elide- за 26 седмици (6 седмици на основни и допълнителни 20 седмици отворено фаза когато лекарството се използва клинично показано) [33]. Значително намаляване на тежестта на сърбеж вече се наблюдава по време на първа седмица при-Menenius Elidel крем (р <0,001) по сравнению с плацебо. Через 6 нед у 54,5% детей 3-23 мес и 35% детей 3-17 лет кожа была чистой (или практически чистой по шкале ЕАЭ1, р <0,001 по сравнению с плацебо). Элидел был особенно эффективен при нанесении на кожу лица и шеи (р <0,001). Тахифилаксии или системных проявлений при долговременном применении препарата не отмечено.

Две клинични проучвания са проведени за оценка на ефикасността и безопасността на Elidel крем при продължително лечение на AD в бебета и по-стари от 3 години [35, 36]. От 204 бебета в tera- - ^ ПЧИ са използвани Elidel крем, около 67% от завърши 6-месечно лечение, без обостряния (в сравнение с 30,4% от децата, лекувани с традиционните средства), независимо от тежестта на АД [36] , Броят на малките деца в групата на пациентите, лекувани с Elidel крем, който взе допълнително назначаване tGKS е значително по-ниска, отколкото в контролната група (37% срещу 65%). И началото на използването на Elidel помогна предотврати прогресията на АД.

В друго дългосрочно изследване при деца (средна възраст - 8 години) от 474 пациенти, 54% имат умерена форма на AD, 19.4% от пациентите са имали тежка или много тежко заболяване [37]. По време на 12-месечно лечение Elidel обостряне на заболяването не са имали 50,8% от пациентите основната група, в сравнение с 28% от пациентите в контролната група. Независимо от първоначалното тежестта на лечение АД Elidel крем допринася за значително намаляване на честотата на пристъпите и необходимостта от локални кортикостероиди, в сравнение с тези, лекувани с конвенционална терапия. При продължително използване на периодично Elidel крем също характеризира с по-добър контрол на кръвното налягане, отколкото когато се използват конвенционални методи за лечение.

При възрастни пациенти с умерена до тежка форма на AD (п = 192) и значително намаляване на сърбежа белязан в третия ден на приложение Elidel крем [38].

Според .EyuepyeYu и Elidel 1_.Vesk против сърбеж ефект се наблюдава при пациенти с по-късно, до края на първия седмица на лечение и продължава през целия период на употреба [39]. Лекарството е ефективен като монотерапия и [40]. Освен това, беше установено, че абсорбцията на трансдермално се намалява калциневринови инхибитори с продължителна употреба, а също и при подобряване на кожни прояви на възпалителни процеси [41, 42].

Клиничните проучвания на Elidel в повече от 17,000 деца и възрастни с AD, потвърждават високата безопасността на лекарството [43, 44]. концентрацията му в кръвта остава постоянно ниска и след повторни приложения, както се потвърждава чрез изследване на кръвни проби от повече от 8000 пациенти с AD, включително деца на възраст от 3 месеца [44].

Важно е, Elidel, че е в състояние да предотврати развитието на АД обостряния и по този начин ефективно да контролират болестта. Когато се използва също така е документирано значително намаляване на честотата на използване на локални кортикостероиди [37, 45, 46]. Така например, в едно проучване U.Oe Rgoe! и ф ^ ап включени 713 деца с АД на възраст 2-17 години, които преди това са използвани омекотители и външни кортикостероиди [45]. За 12 месеца, използвайки Elidel е напълно елиминира необходимостта от локални кортикостероиди в 57% от децата в сравнение със стандартната терапия (32% от децата). След 6 месеца, 61% от пациентите, лекувани с Elidel, нямаше значително влошаване на заболяването (34% в контролната група).

Подобно Elidel действало при деца на възраст 3-23 месеца (п = 251), в който се постига края на шестия месец от лечението контрол върху кръвното налягане при използване на лекарството в 70.1% от пациентите са имали не обостряния za- bolevaniya в сравнение с 32,6% в контролната група; Това беше и наполовина на броя на децата, които са използвали tGKS [46].
Elidel (пимекролимус) има висок профил на безопасност, като в краткосрочен и дългосрочен Приложение-SRI при деца, независимо от площта на кожни лезии и степента на тежест на AD [34, 42, 43]. Освен това, лекарството не се натрупва в кожата и не предизвиква атрофия, които обикновено се открива вече на осмия ден на прилагане на външни кортикостероиди чрез инхибиране на местната синтеза на колаген [47-49].

От странични реакции Elidel понякога се наблюдава повишаване хиперемия, парене или сърбеж на мястото на приложение [37, 44].
Без съмнение, тези резултати строги клинични проучвания Elidel като намаляване на честотата на пристъпи в пациенти с AD и намаляване на локални кортикостероиди изисквания в употреба, да се посочи steroi-dosberegayuschem (тоест, намалява необходимостта от tGKS) лекарствен ефект [42, 50]. По този начин, терапия Elidel вече е на много ранен признак на АД могат не само да променят хода на заболяването, но също така значително да подобри качеството на живот на пациентите и грижещите се за тях. [51]

По този начин, в групата на децата с АД Elidel той доказа, че е по-ефективен от конвенционална терапия. Клиничната му ефект е сравним с локални кортикостероиди и постига с значително по-малко нежелани реакции. В допълнение, лекарството има доказан предимство пред tGKS: тя е в безопасност, когато се прилага за чувствителните зони на кожата, дори и в деца на възраст над 6 месеца, включително и поражение с 92% от повърхността на тялото.
Последните проучвания показват, че локално инхибитори на калциневрин може да се приравни на кал-терапевтична ефективност на кортикостероид за външния клас слаби и по този начин представляват алтернатива на горещо monalnoy терапия [52]. Много публикации също посветени на успешното използване на актуални инхибитори на калций невроми не само в АД, но също така и на контактната алергичен дерматит. Има опити за възможност за тяхното IP използване (в някои случаи - оказа) за лечение на алопеция, лихенификация ерозивен, изолиран ихтиоза, стероидно индуцирана розацея, както и реакциите на отхвърляне [43, 53].

По този начин, локално инхибитори на калциневрин са по-мощни и по-малко токсични лекарствени от циклоспорин А и локални кортикостероиди. Те се понасят добре при деца и възрастни, страдащи от кръвното налягане, както и практически лишена от нежеланите ефекти, които са присъщи на външни кортикостероиди. Убедително доказателство steroidosberegayuschem ефект на локално инхибитори на калциневрин и предполагат тяхното възможно алтернатива на локални кортикостероиди.

Изразено противовъзпалително действие, имуномодулаторно способност и липса на странични ефекти прави Elidel идеално лекарство за лечението на БА при деца и възрастни.

MEZHDUNAR0DNAYA медицински ПЕЧАТ

Съобщение атопичен дерматит, сенна хрема и астма в родителите с появата на атопичен дерматит при кърмачета

Изследването на връзката между фамилна анамнеза за атопични заболявания и развитието на атопичен дерматит (AD) при малки деца, както и да се оцени как заболяването засяга майката или бащата в развитието на това заболяване на детето е да се изследват британските колеги. бяха включени майките на изследването, като се започне от 8 седмици от бременността. И двамата родители изясняване aplergologichesky история за астма, сенна хрема и кръвно налягане. родители
отбелязани симптоми на АД в техните деца на възраст от 6, 18, 30 и 42 месеца.