левкоцитна реакция на възпаление - миграцията и натрупване
левкоцитна реакция на възпаление - миграцията и натрупване
Важна функция на възпалителната реакция е натрупването във фокуса на увреждане и активиране на левкоцитите да се елиминира увреждащите средства. Левкоцити с типични възпалителни реакции, отговорни за фагоцитоза и представени, неутрофили и макрофаги, които поглъщат бактерии и други микроби и премахване на некротична тъкан и чужди вещества. Цената на този защитен потенциал на белите кръвни клетки е висока.
Когато прекомерна активация на белите кръвни клетки. унищожи бактерии и некротична тъкан, и може да увреди нормалната тъкан, предизвика неговото средно увреждане и удължи възпаление.
Участие на левкоцити във възпалителния процес се извършва в следната последователност:
(1) на изхода от притока на кръв през стената на съда в околната тъкан;
(2) откриване на некротична тъкан и микроорганизми;
(3) фагоцитоза и отстраняване на вредния агент.
Мобилизирането на левкоцити от лумена през стената му в чревна тъкан (екстравазация) може да бъде разделена на няколко последователни етапа:
- marginatsiya, валцоване и адхезия на левкоцити към ендотела в лумена на съда. Нормалната съдовия ендотел в неактивно състояние, не се спазва клетки от кръвта и не пречи на преминаването им. Когато възпалителни левкоцити прилепват към ендотела преди излизане лумена през стената;
- миграция на левкоцити в целия ендотел слой и стената на съда;
- миграция на левкоцити в тъканта под влиянието на активирането хемотактичната.
Първо, ендотелна левкоцитни ролки по повърхността, след това се активира и се придържа към ендотела, след което преминава през него,
Тя прониква през мембраната на основата и мигрират към мястото на увреждане на тъканите под влияние на химиопритегателни.
различни основни молекули работят в различни етапи от процеса:
селектини - при търкаляне, хемокини (обикновено представени в свързана форма с протеогликани) - когато се активира неутрофилите да се подобри афинитета на интегрини,
интегрини - устойчиви на адхезия, CD31 (РЕСАМ-1) - за трансмиграцията. Неутрофилите експресират ниски нива на L-селектин;
те се свързват с ендотелиума главно чрез Р и Е-селектини.
ICAM-1 - междуклетъчна адхезионна молекула 1; IL - интерлевкин; РЕСАМ-1 - тромбоцитите ендотелна клетъчна адхезионна молекула 1; TNF - тумор некрозисфактор.
а) Marginatsiya, валцоване и адхезия на левкоцити към ендотела в лумена на съда. При нормална венозен кръвоток в центъра на еритроцити, които се движат на кръвния поток, бутане левкоцити към стената на съда. От ранните етапи на забавяне (стаза), възпаление на кръвния поток и промяна хемодинамични условия (капки напрежение на стената съдовата), след увеличаване на броя на левкоцитите заема периферна позиция в кръвния поток по ендотелната повърхност.
Този процес се нарича преразпределение левкоцити marginatsiey. На следващо място, се разделят на белите кръвни клетки или на групите за кратко се придържаме към ендотела, разделени и да се придържате отново, сякаш движеща се по стената на кръвоносния съд. Такова движение на левкоцити по съдовата стена, наречена търкаляне. В един момент, клетката спира, и в този момент се придържа твърдо към ендотела (настъпва адхезия).
Адхезия на левкоцити към ендотелиални клетки се медиира от адхезионни молекули, чиято експресия на двата типа клетки амплифициране целия секретирани протеини - цитокини. Цитокините са клетки, тъкани секретира в отговор на появата на микроби или други увреждащи агенти, като по този начин позволява миграцията на левкоцити в места присъствие на тези агенти.
Първоначално rollingovye взаимодействие медиирани от семейството на селектин на протеини. Има три вида селектини, един експресиран на левкоцити (L-селектин), и от друга - на ендотела (Е-селектин), а третият - на тромбоцитите и ендотел (Р-селектин). Лиганди за селектин - сиалилирана олигозахариди, свързани с муцин подобни гликопротеинови структури. Експресия на селектини и техните лиганди регулира цито-kinami произведен в отговор на инфекциозно увреждане.
Лечебните макрофаги. мастни клетки и ендотелни клетки са първите, които взаимодействат с микроби и некротична тъкан и отговори чрез секретиране на няколко цитокини, включително TNF, интерлевкин-1 (IL-1) и хемокини (hemotak-класически цитокини, хемоатрактанти). TNF и IL-1, установена върху ендотелните клетки на посткапилярни венули, съседни на инфекция, индуцира експресията на съгласуван набор от адхезионни молекули. По време на 1-2 часа ендотелни клетки започват да се изрази Е-селектин и лиганди за L-селектин.
Други медиатори. като хистамин, тромбин и тромбоцит-активиращ фактор, описан по-късно, стимулира преразпределение Р-селектин от обичайните вътреклетъчните запаси в гранулите на ендотелни клетки (наречени Weibel-Palade телца) върху клетъчната повърхност. Левкоцити експресират L-селектин и лиганди на Е- и Р-селектин, те се свързват с молекули върху ендотелни клетки. Тези нисък афинитет връзки са лесно унищожени от силите на притока на кръв. В резултат на левкоцити, свързани пръчка се разделят придържаме отново, като по този начин се движи по повърхността на ендотелната.
Слаби rollingovye връзки позволяват на белите кръвни клетки, за да се забави и да се свържат с ендотела по-здраво. Плътност адхезия, медиирана от семейство хетеродимерни протеини на левкоцити повърхностни интегрини. TNF и IL-1 индуцираната експресия на ендотелна клетъчни лиганди към интегрини на, съдов ендотелен 1 (VCAM-1) (за интегрин VLA-4) и междуклетъчната адхезия молекула 1 (ICAM-1) най-общо до адхезионни молекули (за интегрини LFA-1 и Mac-1). Обикновено, бели кръвни клетки експресират интегрини с нисък афинитет.
Междувременно хемокини. оформен в мястото на нараняване, въведете лумена съдове, свързани с ендотелиални клетки протеогликаните и се концентрират върху ендотелната повърхност. Тези хемокини се свързват и активират rollingovye левкоцити. В резултат на VLA-4 и LFA-1, левкоцитни интегрини стават в висок афинитет. Комбинацията от цитокин-индуцирана експресия на лиганди на интегрини на ендотела и активиране на левкоцитите интегрини води до плътна интегрин-медиирана адхезия на левкоцити към ендотела на възпаление. Белите кръвни клетки вече не се движат им цитоскелет е реорганизирана са, и те са разпределени на ендотелната повърхност.
ICAM-1 - междуклетъчна адхезионна молекула 1; LG - имуноглобулин; VCAM-1 - молекула съдовата клетъчна адхезия 1.
б) миграция на левкоцити в целия ендотел слой и стената на съда. Следващата стъпка в процеса на мобилизация на левкоцити - трансмиграцията и диапедеза (миграция на левкоцити през ендотелния слой). Превъплъщение възниква предимно в посткапилярни венички. На адхерентни левкоцити хемокини действат чрез стимулиране на левкоцити продукция чрез mezhendotelialnye пространство в съответствие с градиент концентрация на хемокини и преместване на мястото на нараняване или инфекция, където са се образували хемокини. Методът включва няколко левкоцитната миграция молекули, подредени в междуклетъчните съединенията между ендотелните клетки.
Тези молекули включват тромбоцитите ендотелна клетъчна адхезионна молекула 1 (РЕСАМ-1), или CD31, Ig суперсемейство и няколко адхезионни молекули. След преминаване през левкоцити ендотела проникне през базална мембрана (вероятно поради освободи колагеназа) в заобикалящата тъкан съдове. След това, клетките мигрират по градиента на концентрация на хемокини и натрупани извън съда. левкоцитите съединителната тъкан придържат към ЕСМ чрез способността на интегрини и CD44 свързващи се матрични протеини. Така белите кръвни клетки, попадат на правилното място.
Най-забележителната доказателства за важността на левкоцити адхезионни молекули - наличието на генетични дефекти на тези молекули, водещи до наем interkur-бактериални инфекции, поради развитие на недостатъчност левкоцитна адхезия и недостатъчно възпалителен отговор. Индивидуални дефицитни разстройства адхезионни са тип I биосинтеза В2-верига, която е обща за интегрин LFA-1 и МАС-1. дефицит на сцепление, причинени от липсата на тип II сиалил Lewis-X (fukozosoderzhaschego лиганд към Е- и Р-селектин) дефекти в резултат фукозилтрансфераза - ензим закрепване част фукоза до протеинови скелети.
Рано (неутрофили) (Е) и късно (на едноядрени)
(B) Получаване възпалителен инфилтрат фаза в зоната за разграничаване на инфаркт на миокарда.
в) миграция на левкоцити в тъканта под влиянието на активирането хемотактичната. След излизане на лумена, левкоцити, изпратени до повреди в огнището. Този процес се нарича хемотаксис. Хемоатрактант може да бъде екзогенни и ендогенни вещества. Най-честите екзогенни средства - бактериални продукти, включително пептиди, които са съставени от амино киселина N-терминал формил и някои липиди. Ендогенните хемоатрактанти включват химични медиатори на възпаление:
(1) цитокини, особено семейството на хемокини (например, IL-8);
(2) на компонентите на системата на комплемента, по-специално С5а;
(3) метаболити на арахидоновата киселина, предимно левкотриен В4.
Тези хемотаксични агенти се свързват към специфични седем трансмембранни G-протеин-свързани рецептори върху повърхността на левкоцитите. Сигналите, предавани чрез тези рецептори активират вторични посредници, които повишават нивото на калция в цитозола и, на свой ред, активиране малък семеен guanozintrifosfatazy Rac / Rho / cdc42 и множество кинази. Тези сигнали индуцират полимеризация на актин, което води до увеличаване на размера му пред преди клетки и изолацията миозинови нишки.
Левкоцитна се движи, да създадат тяхна Филоподия се издърпа от клетката в посока на движение, като кола с предно предаване. В крайна сметка левкоцити мигрира към възпалително средство в съответствие с градиента на концентрация на хемоатрактант местно производство.
Nature левкоцитната инфилтрация варира в зависимост от продължителността и вида на възпаление агент от него. В повечето форми на остро възпаление в възпалителен инфилтрат в първите 6-24 часа контролирани от неутрофили, 24-48 часа, те се заместват с моноцити. Има няколко причини за ранната поява на неутрофилите: те са най-многобройни в кръвта; Те ще отговорят на хемокините и може по-твърдо се придържат към адхезионни молекули, като например P-и E-селектини. Неутрофилите имат кратък живот, след напускане на тъканите се подложи на апоптозата и изчезват в 24-48 часа. Моноцити не могат да се съхраняват само за по-дълго в тъканите, но и да споделят чрез митоза, се превърне в господстваща населението на клетки в хронично възпаление.
Въпреки това, има и изключения. При определени инфекции. Pseudomonas например клетъчен инфилтрат представена предимно от неутрофили, вирусни инфекции първите клетки, включени във възпалителния инфилтрат може да са лимфоцити, а в някои големи реакции на свръхчувствителност инфилтрират клетки могат да бъдат еозинофили.
Разбирането на молекулярните механизми на мобилизация и левкоцитната миграция доведоха до откриването на голям брой потенциални цели за възпаление на лечение и контрол. Вещества, които блокират TNF (един от ключовите цитокини в мобилизация левкоцити) са най-ефективните лекарства разработени някога за лечение на хронични възпалителни заболявания. Антагонисти на левкоцитни интегрини (например, VLA-4), селектин и хемокини, одобрени за лечението на възпалителни заболявания или са в клинични проучвания. Предполага се, че тези антагонисти могат не само ефективно контролират възпалението, но също увреден при пациенти, лекувани с анти-микробни защитни механизми - физиологична функция на възпалителния отговор.
(А) Преразпределението на Р-селектин от вътреклетъчните запаси към клетъчната повърхност.
(В) Повишена експресия на клетъчната повърхност лиганди към селектини и интегрини ендотелен активиране с цитокин.
(В) Повишаване на афинитета на интегрини, индуцирани от хемокини. Clustering интегрини играят в подобряване на техните сходства (не е показан).
IL - интерлевкин; TNF - тумор некрозисфактор.
(D) в електрона движи в клетъчна култура левкоцити вижда в филоподиите (долу вдясно) и зад опашката.