Механизмът на образуването на жлъчка lithogenous
Биология на жлъчни киселини
Въз основа на хидрофилно-хидрофобен индекс жлъчни киселини са разделени в хидрофилен и хидрофобен (таблица. 1) (1-3).
Ако хидрофилно-хидрофобен-хидрофилен индекс на по-малко хидрофобни индекс на холинова киселина (СА), тези жлъчни киселини се отнасят като хидрофилен, ако повече - след това да хидрофобен (1-3). първични жлъчни киселини повече хидрофилни от вторични и таурин конюгати на жлъчни киселини повече хидрофилни от глицин (1-3). Хидрофилни жлъчни киселини имат хепатопротективно свойства (muriholevaya (MCC)> урсодеоксихолева (UDCA)> HC) (4, 5). Хидрофобни жлъчни киселини са хепатотоксично (литохолева (LHK)> деоксихолева (DCA)> хенодеоксихолева (CDCA)> HC) (1-7). В зависимост от концентрацията те причиняват холестаза (LHK> DCA), некроза (LHK> DHC) или хепатоцитен апоптоза (LHK> DCA> CDCA) (2-7). DCA има канцерогенни свойства (8). В експерименти върху животни показа, че причинява рак на дебелото черво (9). Хидрофилни жлъчни киселини се предотврати развитието на холестаза или некроза / апоптоза на хепатоцити (UDCA, МСС), и рак на дебелото черво (UDCA) (4-7, 9).
Серумът до 40% от жлъчни киселини транспортират в HDL, и 15% - с LDL (10). Механизмът на свързване жлъчни киселини с липопротеини зависи от тяхната хидрофилно-хидрофобен индекс (CDCA> DCA> UDCA> HC> 7-epiholevaya киселина) (10). В черния дроб на 60-80% холева киселина капан с едно минаване портал кръв (11). Предишни експерименти с хамстери са показали, че чернодробно LDL улавяне може да повлияе скоростта на жлъчната секреция, жлъчни киселини и холестерол (12, 13). Съставът и концентрацията на жлъчни киселини, които участват в ентерохепаталния кръговрат може да модулира ефекта на LDL рецептори и рецептор-специфично улавяне на LDL в черния дроб. UDCA повече хидрофилни стимулира рецептор-специфично улавяне на LDL в черния дроб, докато по-хидрофобен CDCA - намалява активността на LDL рецептори (12, 13). Показано е също, че добавянето на хидрофобен CDCA да giperholesterinovoy диета намалява концентрацията на HDL холестерол в серума, и добавяне на хидрофилен UDCA причинява назад картина (14, 15). В хепатоцитите, жлъчни киселини могат да инхибират активността на HMG-CoA редуктаза и холестерол хидроксилаза-7a-в зависимост от тяхната концентрация и хидрофилно-хидрофобен индекс (DCA> CDCA> HC> UDCA) (2, 16-18). Хидрофилни жлъчни киселини стимулират чернодробната жлъчната секреция (UDCA> HC) хидрофобен - намаляване (LH> DCA> CDCA) (19-21). UDCA и CDCA намалява жлъчната секреция на холестерол в черния дроб жлъчката, HC и DHC - увеличение (1, 19-21). жлъчни жлъчния мехур хидрофобни жлъчни киселини смесена форма (жлъчна киселина, фосфолипид холестерол) и прост (холестерол-холева киселина) мицели (DCA> CDCA> HC) и хидрофилни жлъчни киселини - течни кристали ламели (MCC> UDCA) (22-25) , Т.е. по-малко от индекса на хидрофилно-хидрофобен жлъчни киселини, долната тяхната способност да образува мицели. Илеумът HC и CDCA увеличава абсорбцията на холестерол, и DCA, UDCA и - намаляване (26-29). По време на ентерохепаталния кръговрат в червата чрез действието на анаеробни бактерии настъпва 7а-дехидро-ksilirovanie първичен жлъчни киселини (hioholevoy (HHK), MCC, HC, CDCA) и образуването на вторични жлъчни киселини (hiodezoksiholevoy (HiDHK) muridezoksiholevoy (MDC), DCA, LHK ) (1, 2, 30, 31). Средни жлъчни киселини са повече хидрофобни от първичната (HiDHK> HHK, MDC> МСА, DCA> HC, LHK> CDCA) (1-3). Обикновено вторичните жлъчни киселини се абсорбират слабо в илеума и дебелото черво и отделят с изпражненията (1-3).
Механизмът на образуването на жлъчка lithogenous
Ние преди показано свръхекспресия на циклооксигеназа 2 (СОХ-2) в стената на жлъчния мехур (LQ), получен след холецистектомия от пациенти с хронична calculous холецистит (HKH) (п = 21) в гладкомускулни клетки - 86%, в епителни клетки - 81 %, по-съдови стени - 71%, в стромални клетки - 57%, в синусите Rokitansky-Aschoff - 37% (32). Когато интензитет тежестта възпалени-му в стената на жлъчния мехур ниската степен (п = 12) повишена експресия на СОХ-2 се намира в епителни клетки - 83%, в стената на съда - 78%, в гладкомускулни клетки - 75%, в стромални клетки - 33% в синусите на Rokitansky-Aschoff - 17%. В групата, състояща се от силно изразена степен на възпаление (умерена и остра, п = 9) и повишена експресия на СОХ-2 се оп-разреден в гладкомускулни клетки - 100%, в стените на кръвоносните съдове - 89%, в епителни клетки - 78% в стромален клетки - 78%, в синусите Rokitansky-Aschoff - 67%. Една положителна корелация между степента на възпаление на стената на жлъчния мехур и експресията на СОХ-2 експресия в гладкомускулни клетки (г = 0.71, р<0.001) и стенках сосудов (r= +0.51, p<0.05). При исследовании желчных пузырей без метаплазии (n=13) по-вышенная экспрессия ЦОГ-2 обнаружена в гладкомышечных клетках - 85%, в эпителиальных клетках - 69%, в стенках сосудов - 69%, в стромальных клетках - 54%, в синусах Рокитанского-Ашоффа - 38%. Интенсивность воспаления в стенке желчного пузыря зависела от экспрессии ЦОГ-2 в гладкомышечных клетках (r= +0.82, p<0.001). У больных ХКХ выявлена отрицательная корреляция между абсорбционной функцией желчного пузыря и толщиной стенки желчного пузыря (r= -0.71, p<0.05) (33).
Получените данни показват:
- Повишена СОХ-2 експресиране в гладкомускулни клетки, съдовата стена и епителните клетки на жлъчния мехур може да бъде причина за асептична хронично възпаление, намаляване на абсорбция на вода и "пасивно" преминаване чернодробно жлъчна в жлъчния мехур до 35%.
- Свръхекспресия на СОХ-2 в гладкомускулни клетки може да бъде дисфункция жлъчния мехур причината gipomotornoy и болката.
- Свръхекспресия на СОХ-2 в гладкомускулни клетки, съдова стена и епителни клетки на жлъчния мехур може да бъде причина за увеличаване на дебелината на стената на жлъчния мехур.
- Свръхекспресия на СОХ-2 жлъчния мехур клетки епи-telialnyh може да бъде причина на хиперсекреция на муцин гликопротеин в лумена на жлъчния мехур и увеличаване на концентрацията на муцина на гликопротеин в жлъчката на жлъчния мехур.
Като се има предвид, че повишеното СОХ-2 експресиране в гладкомускулни клетки, съдовата стена и епителните клетки на жлъчния мехур може да се прояви в етапи cholecystolithiasis рано, свръхекспресията на СОХ-2 в гладкомускулни клетки, съдова стена и епителни клетки, жлъчния мехур може да бъде физическа причина за образуването интравезикално хронична холестаза и "lithogenic" жлъчния мехур жлъчна:
1), за да се намали абсорбцията на вода лигавицата на жлъчния мехур и състоянието намаляването на скоростта на притока на чернодробните жлъчни киселини, жлъчни в жлъчния мехур (ограничение "преминаване Сив крак" проход) и концентрацията на общия жлъчни киселини в жлъчката на жлъчния мехур;
2) намаляване на абсорбцията на холестерол на везикуларен лигавицата на жлъчния мехур и помогне да се увеличи концентрацията на холестерол в фосфолипидни везикули в жлъчката на жлъчния мехур;
3) намаляват абсорбцията на хидрофилни протеини лигавица на жлъчния мехур и да се увеличи тяхната концентрация в жлъчката на жлъчния мехур.
Това е придружено от увеличение съотношение на везикуларни холестерол / жлъчни киселини и общи общите протеини / Общо жлъчни киселини на и насърчава скоростта на растеж на утаяване на холестерола кристали на монохидрат на епителните клетки на лигавицата на жлъчния мехур. Следователно, по-малка от скоростта на абсорбция на холестерол на везикуларен лигавицата на жлъчния мехур, толкова повече в жлъчката на жлъчния мехур, и по-малко време за ядрено холестерол монохидрат кристали в жлъчката на жлъчния мехур, и обратно. По този начин, повишена експресия на СОХ-2 епителни клетки на жлъчния мехур, SNI-zhaya абсорбер и жлъчния мехур функция от концентрацията, стимулира образуването на "lithogenic" жлъчния мехур жлъчката. Намаляване на функцията за моторни евакуация на жлъчния мехур (повишена СОХ-2 експресия в гладкомускулни клетки, жлъчния мехур) е предразполагащ фактор за образуването на камъни в жлъчката (Фигура 5).
Намалена чернодробна жлъчна в жлъчния мехур входящо увеличава отделянето му в дванадесетопръстника, увеличава броя на циклите на vesico-независим ентерохепаталния кръговрат на жлъчни киселини и стимулира образуването на хидрофобен хепатотоксично деоксихолева жлъчна киселина (DCA) (10, 34, 35).
Увеличаване цикъла vesico-независим ентерохепаталния кръговрат на жлъчни киселини и концентрация на хидрофобен хепатотоксично деоксихолева жлъчна киселина в хепатоцити намалява независим чернодробно жлъчната секреция жлъчна киселина-тип и стимулира образуването на хронична "меки" чернодробна холестаза (36, 37). По този начин, намаляване на преминаването на жлъчката в черния дроб и жлъчния мехур, съответно, повишена чернодробна преминаване на жлъчката в дванадесетопръстника е причина за повишена честота цикъл vesico-независим ентерохепаталния кръговрат на жлъчните киселини и на хронична "меки" чернодробна холестаза.
Хронична "меки" чернодробна холестаза се характеризира с намаляване на чернодробната секреция жлъчката и повишена концентрация на холестерол в него, общо жлъчни киселини и общ протеин (фиг. 6) (38, 39). Увеличаването на концентрацията на холестерол в черния дроб жлъчката насърчава холестерол в фосфолипидни везикули (г = 0.59, р<0.05) (40). Повышение уровня общих желчных кислот в печеночной желчи снижает стабильность фосфолипидных везикул и укорачивает время нуклеации кристаллов моногидрата холестерина (r= -0.53, p<0.05) (40). Мы полагаем, что хронический “мягкий” внутрипеченочный холестаз, снижая скорость секреции и объем печеночной желчи, способствует повышению концентрации холестерина, общих желчных кислот, протеинов и уменьшению времени нуклеации кристаллов моногидрата холестерина, т.е. формированию литогенной печеночной желчи.
Намалена абсорбция, концентрация и евакуация функция на жлъчния мехур насърчава образуването на lithogenic жлъчния мехур жлъчката, хронично "меко" чернодробна холестаза - lithogenic чернодробно жлъчката (Фигура 5. Фигура 6). Тези два фактора определят образуването на камъни в жлъчката холестерол.
Пациенти с хронична не-калкулоза холецистит с намаляване жлъчна утайка в абсорбция (намаляване на абсорбция на вода и фосфолипидни везикули), концентрация (намалена концентрация на общия жлъчни киселини в жлъчката на жлъчния мехур) и евакуация функции (намаляване на vesico-зависима продукция на жлъчна холестерол) и увеличаване на функцията на секреторен (хиперсекреция гликопротеин муцин лигавица) жлъчния мехур насърчава образуването на камъни в жлъчката холестерол (фиг. 7) (41).
Намалена абсорбция на вода в стената на жлъчния мехур ограничения "пасивно" преминаване чернодробно жлъчката на в жлъчния мехур и увеличава - в дванадесетопръстника (Фигура 8.) (41-43).
Намаляване на функцията жлъчния мехур евакуация намалява "активен" пасаж чернодробно жлъчката в жлъчния мехур (44, 45). Това е придружено с намаляване на концентрацията на общия жлъчни киселини и билиарни холестерол нарастващи концентрации на фосфолипидни везикули и увеличава времето за утаяване на холестерола монохидрат кристали и образуването на камъни в жлъчката холестерол (фиг. 9) (46-50).
Прекалено чернодробно преминаване на жлъчката в дванадесетопръстника увеличава честотата на vesico-независим ентерохепаталния кръговрат на жлъчни киселини. Пациенти с хронична холецистит calculous или след холецистектомия повишени vesico-независим ентерохепаталния кръговрат на жлъчни киселини (фиг. 10).
В резултат на това те увеличават образуването на хидрофобен хепатотоксичност деоксихолева жлъчна киселина (таблица. 3) и неговото натрупване в хепатоцити (51), образуването на морфологичните промени в черния дроб (неспецифичен реактивен хепатит) (52) и появата на холестаза (53), както и повишен риск от рак на панкреаса и черния дроб, дебелото черво и тънките черва (54-62). Увеличаването DCA участващи в ентерохепаталния кръговрат, и други токсични вещества в черния дроб жлъчката могат да поддържат появата на хроничен панкреатит, duodeno-стомашен рефлукс (63-66).