Клинична употреба на макролидите

Харков Институт по Advanced Medical

Макролидите са бактериостатични широкоспектърни антибиотици, които при високи концентрации могат да упражняват бактерициден ефект. В основата на тяхната химична структура е макроцикличен лактонов пръстен. В зависимост от броя на въглеродните атоми в този пръстен макролиди са разделени на 3 групи: 14-, 15- и 16-мерен. Пръстенът 15-членни макролиди, включени азотен атом, и следователно те често (и правилно) са се нарича азалиди.

По произход макролиди отличават природен, полусинтетичен и пролекарства (например, естери, соли и естери на макролид естествено, че редица показатели - .. вкус, киселина и т.н. - .. надмине изходните съединения). Класификация макролид представено в Схема 1.

Механизмът на действие на макролиди е да потискат синтеза на протеини в бактериалната клетка от обратими свързване с 50S рибозомни субединици. От същите тези субединици свързват и някои други антибиотици: линкозамиди (линкомицин и клиндамицин), хлорамфеникол (хлорамфеникол) и стрептограмини (комбиниран състав хинупристин / далфопристин), едновременното приложение на макролид с тях може да доведе до отслабване на антимикробен ефект.

Спектърът на действие

Прототипът на група от макролиден антибиотик е еритромицин, който се използва в клиничната практика, тъй като ранните години на 50. Лекарството е най-активният ин витро срещу Грам положителни коки (стафилококи и стрептококи) и грам-положителни пръти, включително Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Clostridium SPP. и Listeria моноцитогени. Освен това, антибиотикът е активен срещу Грам отрицателни коки (Neisseria SPP.), Грам-отрицателни пръти, включително щамове Legionella pneumophila, Pasteurella multocida, Brucella SPP. и междуклетъчни микроорганизми (Mycoplasma пневмония, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia трахоматис, Rickettsia SPP.). Спектърът на действие на еритромицин включва Actinomyces SPP. Treponema SPP. Entamoeba histolytica, Borrelia burgdorferi, Haemophilus грип, Mycobacterium kansasii, М. scrofulaceum и някои Bacteroides (включително Bacteroides Fragilis). Вируси, гъбички, бактерии от семейство Enterobacteriaceae, Pseudomonas SPP. и Acinetobacter SPP. Те имат естествена резистентност към еритромицин.

Спектърът на действие на други макролиди като цяло, подобна на тази на еритромицин, но има някои особености. Става дума най-вече за силен антибактериален ефект срещу различни микроорганизми. Така, азитромицин превъзхожда други лекарства за активност срещу N. гонорея. Най-добрият ефект срещу S. Aureus (метицилин чувствителни) показва кларитромицин; си малко отстъпва на азитромицин и еритромицин спирамицинът и най-активните. Метицилин-резистентни щамове на S. Aureus са устойчиви на всички макролиди. Освен това, никой от макролидът почти никакъв ефект върху Staphylococcus Aureus щамове, резистентни към еритромицин.

Кларитромицин превъзхожда други макролиди чрез действието на бета-хемолитични стрептококи група А (S. pyogenes) и Streptococcus група В (S. agalactiae). Всички макролиди имат подобен ефект върху тежестта на пневмококи и 16-членни макролиди (спирамицин) са ефективни и срещу щамове, устойчиви на пеницилин и еритромицин.

Азитромицин превъзхожда други макролиди на действие срещу грам-отрицателни бактерии, включително X. грип и М. catarrhalis, и кларитромицин - за действие на вътреклетъчни патогени
L. pneumophila, С трахоматис и Н. Pylori. Всички макролиди са ефективни срещу Mycoplasma и Ureaplasma, освен генитални М. Hominis, по отношение на които единственият ефективен midecamycin (miokamycin).

Нови макролиди превъзхождат еритромицин действие на някои протозои (Toxoplasma Gondii), спирохети (В. burgdorferi) и атипични микобактерии вътреклетъчен М. авиум, които често причиняват опортюнистични инфекции при пациенти със СПИН.

Устойчивост на макролиди микроорганизми

устойчивост на макролидите може да бъде естествена или придобита. Последният, от своя страна, е на три вида. Първо, антибиотиците могат да загубят тяхната ефективност поради модификация (модификация) в целевата бактериалната клетка. Този механизъм на резистентност е описан в редица щамове на Staphylococcus Aureus, Mycoplasma, Listeria, Campylobacter, Enterococci и Bacteroides. Второ, някои бактерии (например Staphylococcus Epidermidis, gonococcus) придобиват способността за активно прокара макролиди клетки. Трето, антибиотиците могат да бъдат инактивирани от микробни ензими, например, естерази, които са генерирани от стафилококус ауреус и бактерии от семейство Enterobacteriaceae. Между различни макролиди обикновено притежава пълна кръстосана резистентност. Само 16-членни макролиди (спирамицин), в някои случаи запазват активност срещу грам-положителни коки, които са устойчиви на 14- и 15-членни макролиди.

Трябва да се подчертае, че много микроорганизми, резистентни към макролиди (например, бета-хемолитични стрептококи група А) са пряко свързани с честотата на използване на тези антибиотици. По този начин, намаляване на използването на макролиди е да се възстанови чувствителността на патогена.

В Украйна, не са проведени епидемиологични проучвания на бактериална резистентност към макролиди. Предвид факта, че тази група антибиотици през последните години започва да се използва по-често, трябва да се подчертае необходимостта от извършване на такава работа.

Влияние на макролиди в имунната система на организма

Антимикробно средство, поне не трябва да взаимодействат с механизмите имунната защита на пациента, и в идеалния случай - има имуномодулиращи ефекти. Някои изследователи смятат, макролидите като потенциални имуномодулатори. Един от основните механизми на имуномодулиращо действие на антибактериални средства е модификация на структурата и вирулентни фактори на микроорганизми. Макролидите като други антибиотици, които инхибират синтеза на протеини в бактериални клетки, причиняват промени в клетъчната мембрана на микроби, което води до повишаване на фагоцитоза. Това се дължи на намаляване на експресията на повърхността на бактериални клетки с някои протеини antifagotsitarnymi функции. В същото време, не всички ефекти на антибиотици при взаимодействието с микробите могат да бъдат недвусмислено тълкуват като благоприятна.

Макролидите се характеризират с висока степен на проникване в клетката. Тяхната концентрация вътре в извънклетъчните клетка надвишава 10 пъти или повече. За вътреклетъчната локализация на антибактериален агент е много важен механизъм на т.нар рН-зависимо разпределение. Същността е, че прониква в клетката под формата на слабо йонизиран бази, макролиди са предмет на допълнителна йонизация, което допринася за натрупване в лизозомите и phagolysosomes и предотвратява обратно изхода на антибиотици в цитоплазмата.

Макролидите са благоприятен ефект върху взаимодействието на патогени с фагоцити. Еритромицин и азитромицин в зависимост от дозата стимулира моноцити IL-1 бета. Рокситромицин в терапевтични концентрации увеличава улавяне бактерии полиморфонуклеарни левкоцити, стимулира тяхното бактерицидно действие. При пациенти с повтарящи се инфекции на дихателните пътища, придружено от намаляване на имунитета, като кларитромицин за 7-10 дни при доза от 1 г / ден. увеличава фагоцитозата в левкоцитите и възстановява и редица други функции.

Неутрофилите допринасят значително за доставка на антибиотици в възпалението. Така, азитромицин се натрупва във високи концентрации в неутрофили, ги прехвърля на инфекциозен фокус, където под влиянието на редица възпалителни медиатори, антигени и други стимули антибиотични от клетката. Резултатът е повишена локална концентрация на лекарството в възпалението. Фибробласти активно се натрупват азитромицин и бавно го освобождават в извънклетъчното пространство. В този случай, фибробласти могат да влязат в контакт с неутрофилите, "прибирайки" вербувани неутрофили в възпалителен антибиотик фокус.

Благоприятният ефект на макролид взаимодействие с неутрофили се осъществява, от една страна, благодарение на синергизъм (взаимно усилване) между неутрофилите бактерицидно действие и антибактериална активност на лекарства и, от друга страна, поради намаляване на вирулентност на бактерии при ниски концентрации, макролидите, което води до повишена активност на неутрофилите.

По този начин, на местно ниво, има относително независими механизми, осигуряващи високи концентрации на антибиотик в мястото на инфекцията. Като цяло, макролиди намаляване на бактериална резистентност към действието на бактерицидни фактори и неутрофили дори при високи концентрации не оказват неблагоприятно въздействие върху функциите на тези кръвни клетки.

postantibioticski ефект

Този термин се отнася до дългосрочно потискане на жизнената дейност на бактериите след кратък контакт с антибиотик. В основата на ефекта са необратими промени в рибозомите на бактериите, така че антибактериален ефект на лекарството се увеличава за времето, необходимо за повторно синтезиране на нови функционални протеини на микробни клетки.

Макролидите са postantibiotic ефект срещу различни микроорганизми. Този ефект е най-силно изразено срещу пневмококи и превъзхожда тази на бензилпеницилин. Също така, еритромицин и кларитромицин, има подобни ефекти срещу М. catarrhalis, еритромицин и спирамицин - срещу S. Aureus, кларитромицин, азитромицин и рокситромицин - срещу X. грип и S. pyogenes, и азитромицин (най-голям), еритромицин и кларитромицин - срещу L. pneumophila.

Neantibakterialnaya дейност на макролидите

14-членни макролиди (предимно еритромицин), имат способността да стимулират подвижността на стомашно-чревния тракт, т. Е. Има прокинетично ефект. В някои случаи може да е от клинично значение (например, да се елиминират гастропареза при пациенти с диабет), но често причинява появата на редица нежелани реакции (коремни болки, диария).

Клинично приложение

Макролидите са получени предимно в жлъчката, и само около 20% - урината. Следователно, дозата трябва да се намали при чернодробни заболявания. Не прониква в цереброспиналната течност. Отличителна черта на макролиди е добро проникване тъкан и макрофаги серия клетки, където концентрацията им може значително надвишават серум. Тази функция обяснява високата активност на антибиотиците срещу вътреклетъчни патогени.

Спектърът на действие на еритромицин е подобна на тази на пеницилин, и следователно може да се използва в присъствието на алергия към последната. Въпреки че еритромицин високо активна срещу gonococcus, скорост на гонорея рецидив след прилагане достига 25%. Болниците често намират ауреус щамове, резистентни към еритромицин. Лекарството е ефективна в комбинация с рифампицин. По-специално, комбинацията от еритромицин (или други макролидни) + рифампицин и доказано в Legionella.

Лекарството може да се използва при пациенти от всяка възраст и по време на бременност. Еритромицин предимства са ниска цена и наличието на фармацевтични форми за орално и парентерално приложение. Сред недостатъците са множеството от честа употреба през деня, лекарствено взаимодействие с аминофилин, карбамазепин (Finlepsinum) и други лекарства. Въпреки, че лекарството е считан за един от най-сигурните антибиотици, неблагоприятни ефекти от стомашно-чревния тракт не е нещо необичайно.

Възрастни еритромицин предназначени 4 пъти дневно или 250-500 мг орално 0.5-1.0 г интравенозно (w / w). Когато аз / в увода често са маркирани флебит. През последните години е имало препоръки за използване на еритромицин в рамките на 0,25-0,5 г 2 пъти на ден. Трябва да се има предвид, че: 1) тази гледна точка не се споделя от всички експерти; 2) ако дневната доза надвишава 1.0 д, заменя два пъти дневно навик четирикратно.

За деца на възраст 0-7 дни Еритромицин се използва 10 мг / кг орално 2 пъти на ден. Деца на възраст от 7 дни, единична доза от антибиотика остава същата - 10 мг / кг, и множеството орални формулировки увеличава до 4 пъти на ден. естолат еритромицин прилага на деца на възраст от 7 дни перорално 2-3 пъти на ден в дневна доза от 30-40 мг / кг.

Пациенти с увредена бъбречна функция (гломерулна филтрация е по-голяма от 10 мл / мин.) Единична доза и честота на прилагане на еритромицин не се променят. Чрез намаляване на скоростта на гломерулната филтрация под 10 мл / мин. единична доза на антибиотик се намалява с 25-50%, а множеството прилагане остава непроменена.

С подобно предимство клиничната ефективност на новия макролиди еритромицин преди по-дълъг период на полуразпад, която ви позволява да ги използва 1-3 пъти на ден. В допълнение, полусинтетични макролиди добре проникват тъкани и се държат там вече и имат добра поносимост.

Повечето от по-нови макролиди е предназначен за орално приложение, и само някои от тях могат да се прилагат парентерално (спирамицин, кларитромицин). Първият от тях не е "нов" в буквалния смисъл на думата. Въпреки това, антибиотични свойства, ни позволяват да го разгледа заедно с наистина нови лекарства.

Спирамицин се назначава от 1.5-3.0 MU 2-H пъти на ден в и / или за предотвратяването на менингит при деца - 10000 IU / кг орално 4 пъти на ден в продължение на 5 дни.

Кларитромицин (klatsid) сега се счита за най-ефективното макролиден антибиотик за лечение на инфекции, причинени от Helicobacter Pylori. Най-широко използвани при лечението на инфекции на горните и долните дихателни пътища, инфекции при възрастни и деца. За разлика от други макролиди, кларитромицин е изборът на лекарство за превенция и лечение на микобактериози при пациенти със СПИН. В сравнение с еритромицин по-малко вероятно да причини стомашно-чревни нарушения. Лекарството не трябва да се прилага при бременни жени.

Кларитромицин се дозира в 0.5 грама перорално 2 пъти дневно. Антибиотикът може да се използва при деца над 6 месеца при доза от 7,5 мг / кг перорално 2 пъти дневно. В тази единична доза не трябва да надвишава 500 мг. Пациенти с увредена бъбречна функция на стойността на гломерулна филтрация 10-50 мл / мин. единична доза, намалена с 25%, и с по-малко скорост на гломерулна филтрация на 10 мл / мин - 25-50%.

Midecamycin (macrofoams) превъзхожда повечето макролиди ин витро активност срещу някои патогени на урогенитални инфекции: М. Hominis и U. urealyticum. Важно предимство на лекарството, допринесе много за растежа на популярността му е ниската цена. Haznachaetsya навътре от 400 мг 3 пъти на ден за деца - 50 мг / кг / ден. в 3 отделни дози.

Рокситромицин (rulid) е ефективен за инфекции на дихателната и пикочния тракт, кожата и меките тъкани. Терминът може да използва този антибиотик за ликвидиране (унищожаване, унищожаване) Н. Pylori и като атеросклероза основна терапия компонент и бронхиална астма. Възрастни възложени в 150 мг два пъти на ден преди хранене или 1 300 мг веднъж на ден; деца - 5-8 мг / кг / ден. в 2 часа.

Азитромицин (Сумамед) - уникален антибиотик, който позволява да се намали значително времето за лечение на инфекциозни заболявания. Haznachaetsya в 500 мг 1 време на първия ден от лечението и след това, от втория до петия ден - 0.25 грама един път на ден. Капсули и таблетки от азитромицин трябва да се прилагат в продължение на 1 час преди или 2 часа след хранене. Суспензията може да се прилага независимо от храната. Дълъг период на полуразпад позволява използването на азитромицин веднъж дневно. Haznachaetsya с инфекция на дихателните пътища, на кожата и меките тъкани, както и при възпалителни заболявания на пикочо-половата система, причинена от Chlamydia трахоматис. Препаратът е малко по-малко от еритромицин, което води до стомашно-чревни разстройства. Неблагоприятните симптоми от централната нервна система, са съобщавани при 1% от пациентите. Трябва да се избегне едновременното използване на алкалоиди на моравото рогче, за да се избегне ерготизъм (ерго-отравяне). Безопасност на употреба при бременни жени не е установена, въпреки че опити с животни, каквито и да било неблагоприятни последици са налице дори и в дози, няколко пъти по-високи от терапевтичната за хората. При пациенти с увредена бъбречна функция се използва в нормални дози.

През деца над 6 месеца на азитромицин се използва за лечение на остър среден отит. На първия ден от лечението се определя единична перорална доза от 10 мг / кг, от 2 до 5 дни на лечение - и веднъж вътре, но в много по-ниска доза - 1,5 мг / кг. За лечение на фарингит при деца на възраст над 2 години, азитромицин се използва в рамките на 12 мг / кг / ден. от първия до петия ден от лечението. Трябва да се внимава, така че общата дневна доза да не надвишава 500 мг.

Нежеланите реакции

Макролидите са един от най-сигурните групи на антибиотици. От нежелани реакции най-често се наблюдават симптоми на стомашно-чревния тракт (поглъщане) и тромбофлебит (с включване / във въведението). Сред макролиди рокситромицин понасят най-добре, последвано от азитромицин, спирамицин, кларитромицин и еритромицин.

Взаимодействие с други лекарства

Spiramycin и азитромицин са сред антибиотици, почти не взаимодейства с други лекарства. Възможни нежелани реакции на комбинираната употреба с други лекарства макролиди са обобщени в Таблица 1.

Таблица 1 Нежелани ефекти макролид взаимодействие с други лекарства

Антибактериалните A

Други лекарства, B