Kf за лечение на заболявания, при акушерство и гинекология
Началото на историята на изучаването на прогестогени се отнася до края на XIX век. когато е доказано, че жълтото тяло потиска овулацията, и гестагени, използвани в стоманата в началото на XX. след това в 1934 се изолира природен прогестоген - прогестерон. В началото на 50-те години. Синтетични прогестогени са получени (при 1950 Г. - норетистерон, 1952 Г. - нор), при което прогестини са били активно въведена в клиничната практика. От 1953 г., те се използват за лечение на менорагия, през 1956 г., първият опит да се използват противозачатъчни нор, но революционно събитие се оказа на пазара комбинирани орални контрацептиви (СОС), съдържащи естроген и прогестоген нор, мезтранил е предприето. С 80-те години. XX век. прогестини стават неразделна част на хормонална заместителна терапия, и в 90-те години. XX век. те се опитаха да използвате за създаване на средство за мъжка контрацепция.
Всички прогестини могат да бъдат разделени в естествени (прогестерон) и синтетичен. За момента синтезирани голям брой синтетични прогестогени, което открива възможности за индивидуален избор на хормонални лекарства за контрацепция или хормонална заместителна терапия. Това е особено важно, тъй като изборът е ограничен до естроген - е синтетичен естроген за контрацепция - етинил естрадиол и едно физическо - 17 Restradiol - HRT. Структурата на химически всички синтетични прогестини са разделени на 3 групи: производни на 19-нортестостерон (НТ-19), структурно свързани с тестостерон, 17-хидроксипрогестерон производни, структурно свързани с прогестерон и производни спиролактон (Таблица 2.1.).
Таблица 2.1. Химическа класификация синтетични гестагени
За клиницист химически класификацията на прогестогени няма практическо значение, тъй като един клас на прогестини може да варира значително от спектъра на техните ефекти klinikofarmakologicheskih. От клинична гледна точка е важно да разделянето на прогестогени на андрогенно и анти-андрогенна, метаболитно неутрален и не-неутрален, както и силата и ефекта на прогестин влияние върху ендометриума (от пролиферативния ефект на защита на естроген).
Механизмът на действие и фармакологични ефекти
Прогестините са стероидни хормони. Биологични ефекти са предизвикани от взаимодействието им с стероидни рецептори. Първата структура, която взаимодейства с гестагени в изпълнението на биологичната активност на клетъчно ниво е плазмената мембрана. При свързване на мембранни рецептори прогестогени променя функционалното състояние на клетките чрез промяна на мембранната пропускливост на различни йони, както и промени в активността на ензимите на вторични посредници в клетката. Взаимодействие с мембранни рецептори медиират nongenomic ефекти на прогестогени, които се развиват бързо, в рамките на няколко минути или часове.
Проникване в клетката, се свързват с прогестин цитозолни рецептори са ядрени протеини. В резултат на транскрипцията на специфични гени се променя, което води до физиологични и морфологични промени в целевите органи - геномни ефекти на прогестогени. Разработване геномни (бавни) ефекти за няколко часа или дори дни.
Има 5 вида стероидни рецептори: за естрогени, гестагени, андрогени, глюкокортикоиди и минералокортикоиди. Гестагени в най-голяма степен се свързват към специфични рецептори на прогестин, но може до известна степен да комуникира с други видове стероидни рецептори, който определя характеристиките на тяхното действие. Така, прогестерон се свързва минералокортикоидни рецептори, което обяснява анти-минералкортикоидни ефекти; медроксипрогестерон ацетат (МРА) - с глюкокортикоидните рецептори, обаче има малко глюкокортикоидна активност; прогестогени са свързани с редица андроген рецепторите.
Основни биологични ефекти на прогестерона са както следва:
■ причини секреторен трансформация на ендометриума пролифериращи под влиянието на естроген;
■ участва в регулацията на хипоталамо-хипофизо-яйчниците система чрез механизъм за обратна връзка;
■ насърчава образуването на гъста и вискозен цервикална слуз;
■ намалява активността на матката гладък мускул и генитален тракт;
■ определяне на базалната температура повишаването на втората фаза на менструалния цикъл;
■ стимулира растежа на гърдата, ги подготвя за секреция;
■ ефект върху метаболитните процеси в тялото на жената (предимно катаболитни реакции);
■ има свойства алдостерон антагонист;
■ има анти-естрогенен ефект.
Фармакокинетика
Таблица 2.2 показва фармакологична активност на синтетичните прогестини.
Основните фармакологични ефекти на синтетични прогестогени са както следва:
■ прогестин ефект - способността да индуцира секреторни промени в ендометриума и получава способността естроген за инхибиране LH пренапрежение, което води до блокиране на овулация. Чрез производни прогестогеновата дейност 17-Gi-droksiprogesterona равна или малко по-добър от ефекта на естествен прогестерон и 19-NT значително по-силна от прогестерон;
■ слаб естрогенен ефект има норетистерон и тиболон към първоначалното им преминаване през черния дроб до метаболити, образувани естрогенна активност (способността да се свързва и активира естрогенните рецептори);
анти-естрогенен ефект се наблюдава във всички синтетични прогестини, но е най-силно изразено сред представители на 19 нетрофините. Това може да бъде от полза в хормон заместваща терапия, тъй като тя намалява благоприятните ефекти на естроген; андрогенен ефект присъства в НТ-19 производни (с изключение на диеногест). Смята се, че най-новите 19-NS - дезогестрел, гестоден, норгестимат остатъчен андрогенен не е клинично значение, особено ако те се използват в по-ниски дози в комбинация с естрогени. Наличието на андрогенна активност в прогестогени има своите отрицателни и положителни страни. Отрицателните точки са неблагоприятните ефекти върху метаболизма, особено липид и въглехидрат, възможността за увеличаване на телесното тегло, неблагоприятен ефект върху кожата и косата и факта, че андрогенна активност предотвратява положителния ефект на естрогена върху сърдечно-съдовата система с HRT. В клинично полезен терапевтичен ефект е слабостта на тези прогестогени, астения, хипотония, намаляване на либидото и допълнителна защита на костна тъкан в HRT.
Таблица 2.2. Фармакологичната активност на прогестогени
Установено е, че прогестини могат да повлияят на метаболизма на липидите, и тяхното въздействие обикновено е неблагоприятно. Те подобряват атерогенен липопротеинов холестерол - липопротеини с ниска плътност (LDL) и намаляване на анти-атерогенен - липопротеини с висока плътност (HDL), в допълнение, може да увеличи нивото на триглицеридите (TG). За по-голяма степен на липидния метаболизъм се влияе от прогестини, притежаващи андрогенна активност. Клинично значими промени в липиди могат да се появят при използване на производни на 19-НТ, специално определени в големи дози и дълго. Производни на 17-хидроксипрогестерон дидрогестерон, както и диеногест, дроспиренон и имат практически не оказва влияние върху липидния метаболизъм;
■ има антиандрогенна ципротерон ефект, диеногест, дроспиренон, хлормадинон и относителната активност, която е съответно 100, 40, 30 и 15%. Антиандроген дейност е клинично благоприятни прогестогени собственост, тъй като осигурява терапевтичен ефект при зависещи от андроген условия при жените (акне, себорея, хирзутизъм, андрогенна алопеция). Прогестините с антиандрогенно действие не пречат на благоприятно въздействие на естрогена върху липидите в кръвта. Антиандроген активност прогестогени поради няколко механизма: - блокиране производството на гонадотропини от хипофизната жлеза, което води до синтез намаляване на андроген;
- преки блокиране андроген рецептори;
- инхибиране на 5а-редуктаза, който превръща тестостерона в дихидротестостерон, по-активно вещество;
- във връзка с повишени нива на етинил естрадиол свързващия глобулин полови стероиди (GSM), и отсъствието на андрогени изместване връзка с GSM;
■ анти-минералкортикоидната ефект, има само един прогестоген - дроспиренон. Дроспиренон алдостеронови рецептори конкурентно инхибира бъбречна тръбичка, блокира взаимодействието им с алдостерон. Това предотвратява активацията на ренин-алдостерон и на натрий и вода задържане причинена от естроген. Това намалява честотата на нежеланите реакции, причинени от задържане на вода: подуване, чувствителност на гърдата, наддаване на тегло, и намалява тежестта на предменструален синдром. Освен това, дроспиренон antimineralocorticoid ефект позволява контролиране на кръвното налягане (ВР), което е особено важно по време на HRT.
По този начин, прогестини различават по техните свойства, и всеки тип прогестогени има своите предимства и недостатъци. По-хомогенна група от деривати 19 с НТ-етинил радикал; техните общи свойства са:
■ висока орална бионаличност;
■ кратък полуживот;
■ изразен гестагенно действие върху ендометриума;
■ надежден подтискане на овулацията;
■ добър контрол на менструалния цикъл, когато се комбинира с етинилестрадиол.
Всички прогестини на тази група, с изключение на диеногест са остатъчни андрогени, което намалява от estranov да gonanam.
Специфични свойства включват производни на 19-НТ има диеногест: съчетава свойствата на производни на 19-НТ и прогестерон и разпределени в специален клас от "хибридни" прогестогени. Поради значителна модификация и отсъствие на етинил на молекула радикал е лишен от андрогени и, обратно, притежава антиандрогенно действие, при което метаболитно неутрален. Ефектът на ендометриума диеногест е сравним с ефекта от 19-NS; тя осигурява надеждна защита на ендометриума по време на ХЗТ. Antigonadotropnym диеногест sospostavim ефект на този на прогестеронови производни за потискане на овулацията се изисква доза от 2 мг / ден. Диеногест има благоприятни фармакокинетичните параметри, наблюдавани нежелани ефекти върху черния дроб.
Група производни на прогестерон е много хетерогенни в тяхната химическа структура и ефекти; почти всеки прогестоген е уникален по своите характеристики. Противно на общоприетото схващане, наличието на анти-андрогенна активност не е обща характеристика на тази група прогестогени (виж Таблица 2.2.); дидрогестерон не оказва никакво влияние, и има слаб андрогенен медроксипрогестерон. Основните свойства на тази група на прогестогени включват по-слаби от тези на NT-19 производни, прогестоген ефект и поради необходимостта от използване на по-високи дози, така да инхибира овулацията и за предпазване на ендометриума по време на HRT. Предимства са производни на прогестерон в минимално влияние върху параметрите на метаболизма и минимална способност да се свързва с GSM и, като следствие, метаболитен неутралност.
Най-благоприятен клиничен и фармакологичен профил на всички прогестогенът е дроспиренон, който съчетава прогестоген и андроген анти-минералокортикоиден активност. Дроспиренон осигурява надеждна контрацепция и защита на ендометриума; метаболитно неутрален; поради анти-андрогенен ефект, подобрява състоянието на кожата и косата и има положителен ефект върху липидите в кръвта. Antimineralocorticoid ефект позволява отлагане на натрий и вода, което намалява риска от странични ефекти, да се подобри приемливостта и поносимостта на лекарства и също така осигурява терапевтична полза (лечение на предменструален синдром; BP контрола).
Фармакокинетика
Фармакокинетиката на прогестогени изследвани недостатъчно, особено прогестеронови производни. Трябва да се има предвид, че основните фармакокинетични параметри, получени 19-НТ се получават при съвместната им употреба с етинилестрадиол. Данните за фармакокинетиката на прогестогени са показани в таблица 2.3.
Таблица 2.3. Фармакокинетиката на прогестогени
