фамилна хиперхолестеролемия

Вторият забележим клинична проява на хетерозиготирането на този дефект е сухожилни ксантоми. Те са обикновено нодуларно набъбване по ахилесовата пета и други около коляното и лакътя ставите и задната част на ръката. Ксантома, образуван от отлагането на LDL холестерол естери в тъканни макрофаги. Макрофагите претъпкани липидни капчици и стават пенести клетки. Холестерол е депозиран в меки тъкани на клепача, образувайки ксантелазма, и в роговицата, образуване на роговицата дъга. Ако ксантоми сухожилие имат диагностична стойност в фамилна хиперхолестеролемия, на ксантелазма и роговицата дъга и се намира в много здрави възрастни. Честотата на сухожилни ксантоми в фамилна хиперхолестеролемия се увеличава с възрастта, и те се срещат в около 75% от хетерозиготи за този дефект. Липса на сухожилни ксантоми, разбира се, не изключва фамилна хиперхолестеролемия.

За един човек на милион сред цялото население наследява две копия на гена за фамилна хиперхолестеролемия е хомозиготни за този дефект. LDL холестерол в плазмата в същото време значително увеличава от раждането. Още в новородени често, а до 6-годишна възраст винаги се определя от особен вид Palmar кожни ксантоми. Те са много висок плосък образуване на жълт травмирани участъци от кожата, като в колената, лактите ставите и задните части на. Почти винаги, те се развиват в четката на пръстите пространства, особено между пръстите ми и II. Характеризира се като сухожилни ксантоми, роговицата дъга и ксантелазма. Атеросклерозата на коронарните артерии често се проявява клинично дори преди да навършат 10 години, дори и инфаркт на миокарда на възраст от 18 месеца. Освен това, отлагането на холестерол в аортната клапа може да доведе до симптоми на аортна стеноза. Обикновено хомозиготи умират от инфаркт преди навършване на 20 години.

В фамилна хиперхолестеролемия честота на затлъстяване и диабет не се увеличава при пациенти с телесно тегло, обикновено дори по-малко от нормалното.

Патогенеза. Основният недостатък е локализиран в гена на LDL рецептор. Експерименти с култивирани клетки разкрити в това място най-малко 12 мутантни алели които могат да бъдат групирани в три класа. В най-честите от тях, наречен retseptorootritsatelnym генен продукт, лишена от функционална активност. Когато втората честота -retseptorodefektnom - рецептор има само 1-10% от нормалната свързващ капацитет по отношение на LDL. Третият, се характеризира с нарушена интернализация образува свързване на рецептор на LDL, но не осъществяване на прехвърлянето на свързан липопротеин в клетките. Този рядък алел и причинява дефект, наречен интернализация. Хомозиготи притежават два мутантни алели на рецептор локуса на LDL, и следователно техните клетки напълно или почти напълно в състояние да се свързва или абсорбира LDL. Хетеро-LDL рецептор локус включва един нормален и един мутантен алел, така че техните клетки могат да се свързват и адсорбират LDL с интензитет около два пъти по-ниско от нормалното.

Поради намалена активност на LDL рецептори катаболизъм на тези липопротеини се блокира и броя на рецепторната функция пропорционално намаление на плазмените увеличава. Хомозиготни не само са блокирали катаболизъм, но също така увеличава LDL продукти, които те считат за резултат от липсата на LDL рецепторите на клетките на черния дроб. Чернодробна губи способността си да се отстрани LPPP плазма при нормална скорост, и в резултат на повече от тях се преобразува в LDL. Това свръхпродукция на LDL заедно с неефективността на техния катаболизъм и води до високи нива на липопротеини при пациенти с този клас. Повишено ниво на LDL резултати в по-висока улавянето на чисти клетки, които се натрупват в различните секции за образуване ксантома.

Ускоряване на атеросклероза в коронарните артерии в фамилна хиперхолестеролемия също е причинена от високи нива на LDL, които са прекалено инфилтрират васкуларната стена е повреден ендотел. Големи количества LDL, проникнали в интерстициума на артериалната стена, не са достъпни за клетъчни чистене, и най-накрая, развитието на атеросклероза. Високите нива на LDL може също ускоряват агрегацията на тромбоцитите в местата на ендотелиално увреждане, като по този начин увеличаване на атеросклеротична плака (вж. Gl.195) размери.

Диагноза. Хетерозиготна генетична хиперхолестеролемия включва откриване на изолирано увеличение на нивата на холестерола в плазмата на фона на непроменен концентрация на триглицериди. Изолирани нива повишен холестерол обикновено определят от увеличаването на концентрацията на LDL само (Тип 2а). Въпреки това, повечето пациенти с тип хиперлипопротеинемия 2а фамилна хиперхолестеролемия отсъства. Те определено една особена форма на полигенни хиперхолестеролемия, която заема най-горното плато на стойностите на камбаната за дистрибуция крива на холестеролемия в общата популация (вж. По-долу полигенни хиперхолестеролемия). Хиперлипопротеиномия Вид 2а също придружава хиперлипидемия образуват различни типове (вж. И т.н.). Освен това може да е симптом на различни метаболитни нарушения, включително хипотиреоидизъм и нефротичен синдром (вж. Tabl.315-4).

Хетерозиготно за фамилна хиперхолестеролемия могат да бъдат разграничени от тези с полигенен хиперхолестеролемия, хиперлипидемия и няколко вида на няколко причини. Първо, фамилна хиперхолестеролемия плазма нивата на холестерола са обикновено по-високи. Неговата концентрация 3500-4000 мг / л по-вероятно показва хетерозиготна генетична хиперхолестеролемия от други аномалии. Въпреки това, много пациенти с хетерозиготна наследствена хиперхолестеролемия холестерол е само 2850-3500 мг / л, което не изключва други патологии. Второ, сухожилни ксантоми позволяват почти хвърлят съмнение при диагностицирането на фамилна хиперхолестеролемия, както при пациенти с други форми на хиперлипидемия обикновено отсъства. На трето място, в случай на съмнение в диагнозата е необходимо да се разгледат други членове на семейството. В фамилна хиперхолестеролемия половината от първа степен роднини открият повишени нива на холестерол в плазмата. Хиперхолестеролемия роднини особено информативни, ако се диагностицират при деца, тъй като повишените нива на холестерола в детството патогномно за фамилна хиперхолестеролемия.

Приблизително 10% от хетерозиготна генетична хиперхолестеролемия от плазмените едновременно повишени триглицериди (26). В тези случаи на заболяването е трудно да се разграничат от различни видове липиди. Съществена помощ в диференциалната диагноза трябва сухожилни ксантоми или откриване на хиперхолестеролемия при деца от семейството на пациента.

Диагностика на хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия, като правило, не предизвиква затруднения, ако лекарят е запознат с клиничната картина на заболяването. Повечето от пациентите е бил дете се към дерматолог, защото на кожата ксантоми. Понякога един лекар лекува само след появата на симптоми на ангина или началото на синкоп, причинени ksantomatoznym аортна стеноза. нивата на холестерола над 6000 мг / л при нормално съдържание на триглицериди и липса на жълтеница при деца - много важен диагностичен функция. И двамата родители трябва да се определят от нивата на холестерол и други признаци на хетерозиготна генетична хиперхолестеролемия трябва да бъде увеличен.

В специализирани лаборатории като хетерозиготна диагноза и хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия може да се настрои чрез директно определяне на броя на LDL рецепторите върху култивирани кожни фибробласти или прясно изолирани кръвни лимфоцити. Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия диагностицирани inuteropo отсъствие на LDL рецепторите на култивирани клетки околоплодна течност. Мутантните гени на LDL рецептор може да бъде идентифициран директно в геномна ДНК, използвайки рестрикционен фрагмент на пациента и така наречените южните петната (вж. Gl.58).

Голям обещание за лечение на пациенти с хиперхолестеролемия, свързано с нов клас експериментални лекарства. Те инхибират Z-хидрокси-3-metilglyutarilkoferment А редуктаза - един от ензимите в биосинтетичния път на холестерола. Чрез намаляване на синтеза на LDL холестерол е намалени продукти и увеличава клирънс им от черния дроб в резултат на увеличеното производство на LDL рецептори. Комбинацията от тези ефекти води до намаляване на плазмените нива на холестерол с 30-50%. HMG-CoA редуктаза инхибитор е дори по-ефективно, ако се прилага заедно със свързващи смоли жлъчни киселини (холестирамин). Един инхибитори (ловастатин) се участващи в клинични изпитвания.

Умерено или значително намаляване на нивото на плазмения холестерол в хетерозиготи често се случва след налагането на чревна анастомоза байпас илеум. Тази операция предизвиква същия ефект като този на смолата, т.е.. Д. Тя предизвиква ускоряване на екскрецията на жлъчни киселини в изпражненията. Той може да бъде показан за пациенти, които не могат да понасят лекарствено лечение.