Дейност на конгреси и конференции VI български Рак на конференцията

VI български РАК КОНФЕРЕНЦИЯ

Нови противоракови лекарства, базирани на моноклонални антитела

АЙ Баришников, MR Lichinitser, EV Степанова

FGBU "NMITS Онкология. NN Блохин: "Министерството на здравеопазването в България, София

Напредъкът в молекулярната биология и биотехнологии откри огромни възможности за развитие на нови подходи към лечението на пациенти с рак. Напредъкът в генното инженерство на моноклонални антитела могат да се създаде нова перспектива, хуманизирани антитела, които са активно изследвани в онкологията практика. Тези постижения са от голямо значение за лечението на пациенти с рак, и тяхното значение за развитието на нови специфични лекарства само ще се увеличава.

Sensation в клиничната онкология е силно ефективно използване на моноклонални антитела - Herceptin и MabThera. Именно тези лекарства изкопани на нов дял в съвременния лечение на рак - целенасочено биотерапия. Използването на моноклонални антитела, позволява специфично убиват туморни клетки.

Таблица. 1 показва ефективни нови лекарства, които се основават на моноклонални антитела, които се използват или са изследвани в онкологията. Към днешна дата, одобрен за клинично приложение 4 моноклонално антитяло. В клинични проучвания, има около 10 различни антитела за лечение на хематологични и твърди тумори. В предклинични проучвания има няколко антитела. Освен това е създаването на различни имунотоксини (използвайки верига рицин А или дифтериен токсин) и радиоактивни токсини въз основа на съществуващите моноклонални препарати.

Високата ефективност на лечението моноклонално антитяло е свързана с механизмите на действие. Сред основните механизми на цитотоксичния ефект на антителата, реагиращи с антигени на туморни клетки, активиране на комплемента компоненти, индуциране на антитяло-зависима цитотоксичност, индуциране на апоптоза, рецепторна блокада и прекъсва вътреклетъчни сигнални вериги блокада биоактивни молекули, които са важни за реализиране на злокачествен фенотип, индуциране на идиотип-анти-идиотипно отговор.

Trastuzumab (Herceptin) - рекомбинантен моноклонално антитяло, което се свързва с HER2 / Neu рецептор на повърхността на туморните клетки на много твърди тумори. Herceptin е много ефективен, когато се използва по независим I линия на лечение на напреднал рак на гърдата. Сред 114 пациенти, свръхекспресиращи HER2 (HER2 +++ или HER2 ++ FISH - или FISH +) значителна регресия на тумора, постигнати с HER2 +++ - 35% от пациентите с HER2 ++ FISH + - 34% от пациентите. В същото време, на HER2 ++ Риба - пациенти лечебен ефект не се постига във всеки случай. При продължително лечение с Herceptin не е имал прогресия след 12 месеца. след започване на терапия с 57% (17 от 30) пациенти с пълен или частичен отговор и 51% (22 от 43) пациенти с продължителна стабилизиране (повече от 6 месеца).

При лечението на 336 пациенти с пълна или частична ремисия получава линии I и II на гърдата лечение на рак в 26% и 22%, съответно. Честотата на терапевтичния ефект зависи също от степента на свръхекспресия на HER2. Когато свръхекспресиран HER2 +++ честота или FISH + отговор е 41%, въпреки че в общата група (HER2 +++ или HER2 ++) - само 26%.

Интензивно проучен комбинираното използване на химиотерапия и Herceptin метастази на рак на гърдата.

Едно сравнение на ефективността на таксол в комбинация с Herceptin (група I, 92 пациенти) и независимо (група II, 96 пациенти). Всички пациенти са получавали адювантни антрациклини. Пълна ремисия монтирани в две групи, в 49% от случаите и 17%, съответно. Средното време до прогресиране е било 7 и 3 месеца. и продължителността на живота - 25 и 18 месеца. съответно. Очевидно е, че Herceptin значително увеличен противотуморната активност на таксол.

Висока активност таксол комбинация с Herceptin метастази на рак на гърдата се е превърнал в основата на проучването с неоадювантна терапия. Таксол (175 мг / м 2 на всеки 3 седмици) в комбинация със седмично приложение на Herceptin се използва в неоадювантна химиотерапия при рак на гърдата пациенти етап II-III. Броят на курсове е 4. Сред 40 работи пациенти постигат пълно изчезване на тумора на данните от морфологични изследвания в 25% от случаите (пълен + частичен клинична ремисия - 64% от случаите).

В момента, рак на гърдата се изучава Herceptin в комбинация с различни цитотоксични лекарства, както и тамоксифен и ароматазен инхибитор. Отиди на няколко програми, свързани с употребата на адювант Herceptin в рамките на 1-2 години след приключване на адювантна химиотерапия.

Ритуксимаб (Rituxan, MabThera) е хуманизирано моноклонално антитяло срещу CD20 + лимфоми.

Механизмът на действие е свързано с развитието на Rituxan-медиирана антитяло-зависима клетъчна и комплемент-зависима цитотоксичност, което индуцира апоптоза в лимфомни клетки и нормални лимфоцити положителни за CD20. Намаляването на нивото на циркулиращия CD20 + В-лимфоцити като лимфом и нормално. Периодът на ниско ниво на нормални В-лимфоцити продължава 3-6 месеца. Това не се наблюдава повишен риск от инфекциозни усложнения, което вероятно се дължи на факта, че имуноглобулин серумно ниво не се променя.

Mabthera използва в режим на 375 мг / м 2 интравенозно седмично (4 дози). Mabthera е силно независими (без химиотерапия) активност в I линия на лечение на лимфома на CD20-позитивни В-клетъчен неходжкинов.

Когато фоликуларен лимфом изпълнение, скоростта на отговор на 70-75% листа, лимфом на мантията - 35-40%. В същото време, пълен ефект на честотата на 10-40%.

Като действителната MabThera нетоксичен лечение самостоятелно предвид често се използва при пациенти в лошо общо състояние.

В други случаи, най-рационалното използване е комбинация от MabThera и химиотерапия. Рационални режими на такава комбинация от имуно- и химиотерапия продължават да бъдат проучени.

Висок резултат е получен в настоящото изследване, по-специално лимфоми в зоната на мантията. Rituxan е прилаган два дни преди всяка от 6 курсове на CHOP. Цел ефект - 96% (пълна ремисия - 48% от случаите). Когато лезии костен мозък пълна ремисия се постига в 21 от 31 пациенти (68%). В костния мозък и периферна кръв "доказан молекулно ремисия" се наблюдава при 48% от пациентите. Важно е да се отбележи, че "молекулно ремисия" не записани преди това в стандартната и висока доза химиотерапия, дори с пълна клетъчна морфологичен ремисия.

Показания за MabThera цел е CD20 + неходжкинов лимфом, висока или ниска степен огнеупорен и рецидив. Mabthera химиотерапия може да се използва вместо (при критично болни пациенти) или за поддържане на ремисия след успешна химиотерапия.

Въпреки значителния успех на независимия MabThera, там е проблема с ограничената ефективност на терапията при пациенти с агресивни форми на лимфом. Както бе споменато по-горе, половината от пациентите с рецидивирал лимфом и 2/3 пациенти с рецидив агресивни лимфоми не се постигне значителна ремисия използване MabThera. Нови възможности отворени от употреба radioimmunotoksinov базирани анти-CD20 антитела. Две лекарства на базата на моноклонални антитела срещу антигена CD20, белязани с радиоактивни изотопи, разрешени за клинична употреба при неходжкинов лимфом.

Ибритумомаб (Zevalin) е MabThera конюгат с радиоактивен изотоп итрий-90 (Y 90).

При лечение на 54 пациенти с рецидив неходжкинови лимфоми (от които 95% е фоликуларен лимфом), устойчив на химиотерапия и MabThera, ефектът, получен в 74% (пълна ремисия 15%). Средното време до прогресия е 6,8 месеца.

При сравняване ефективност Zevalin (73 пациенти) и MabThera (70 пациенти), беше установено, че пълна и частична ремисия се наблюдава при 80% (пълна ремисия - 34%) и 56% (пълна ремисия - 20%) от пациентите, съответно. Време до прогресия е 11,2 месеца. и 10.1 месеца. съответно.

Показания за използване на Zevalin е пристъпно и огнеупорен неходжкинов лимфом, нискостепенен, включително в прогресията след MabThera.

Bexar (J 131 тозитумомаб, Bexxar) - конюгат на мишо моноклонално антитяло срещу CD20 антиген с радиоактивен изотоп на йод 131 J.

Когато В-клетъчен лимфом CD20 + огнеупорен неходжкинов, ниска степен (47 случая) честота ефект е 57% (пълна ремисия - в 32% от случаите). Терапевтичният ефект идва бързо, само след 3 месеца. след лечението. Парират бяха дълги, необходимостта от лечение повторение настъпила при средно 20 месеца. Повторно използване на Bexar тези пациенти с добри резултати. скорост ефект е 67% (пълна ремисия - 37%), средното време до прогресия след повторно лечение е 10,6 месеца.

Високата ефективност в Bexar I линия на лечение на неходжкинов лимфом CD20 +. Опрощаване е постигнат при 97% (пълна ремисия - 63%).

Към днешна дата, въпреки значителен ефект счита неетично използване на радиоактивни изотопи с препарати в линии I. Аргументът е липсата на достатъчна продължителност на ремисия предимства в сравнение с не-изотопни лекарства, риска от инфекциозни или хеморагични усложнения на неутропения и тромбоцитопения IV степен, както и повишен риск от други злокачествени заболявания.

Bexar и Zevalin активно изследван при други заболявания (множествена миелома, макроглобулинемия на Waldenstrom, косматоклетъчна левкемия, идиопатична пурпура, ревматоиден артрит, криоглобулинемия и др.).

Активно изследва домашни продукти на основата на моноклонални антитела: Imunoteran (анти-MUC1, ICO25) и атеми (анти CD3, ICO90).

Успешни изпитания на лекарства, насочени действия въз основа на моноклонални антитела и, в повечето случаи, ниска токсичност позволи да се надява на ранен вид в клиничната практика на високо ефективни лекарства, които могат не само да се увеличи ефективността на лечението и продължителността на живота, но и подобряване на качеството на живот на пациентите с рак.

Таблица 1.
Моноклонални антитела в клиничната практика.