Съвременните методи за диагностика и лечение на пароксизмална нощна хемоглобинурия, компетентен
Пароксизмална нощна хемоглобинурия (ПНХ) е рядко (сираци) заболяване. Смъртността в пароксизмална нощна хемоглобинурия е приблизително 35% в рамките на 5 години от началото. За съжаление, повечето случаи остават недиагностицирани. Клиничните прояви са разнообразни и пациенти могат да бъдат наблюдавани с диагнози като апластична анемия, тромбоза на неизвестна етиология, хемолитична анемия, рефрактерна анемия (миелодиспластичен синдром). Средната възраст на пациентите 30-35 години.
Шофиране връзка в патогенезата на загуба поради соматични мутации, протеин GPI-AP (гликозилово фосфатидилинозитол котва протеин) на повърхността на клетката. Този протеин е котвата, загубата на тази част от важните протеини не може да се свърже с мембраната. Способността да се присъединят губят много протеини, които се използват за диагностициране на пароксизмална нощна хемоглобинурия от имунофенотипизиране (еритроцити CD59-, гранулоцити CD16-, CD24-, моноцити CD 14-). Клетките с признаци на липса на протеини, които се проучват, се нарича APG-клонинг. Всички тези протеини трябва да взаимодействат с протеините на системата на комплемента, по-специално с C3b и C4b, чрез унищожаване на ензимни комплекси на класически и алтернативни пътища на комплемента, и по този начин спира верижна реакция на комплемента. Липса на горните протеини води до унищожаване на клетки чрез активиране на системата на комплемента.
Има три основни клиничен синдром с пароксизмална нощна хемоглобинурия: хемолитична, тромботична, tsitopenichesky. Всеки пациент може да бъде един, два или всичките три синдроми.
"Класически" форма на прояви на болестта се наричат изразена хемолиза ± тромбоза, костен мозък в тази форма - hypercellular. Изолирана форма отделни комбинации пароксизмална нощна хемоглобинурия и недостатъчност на костен мозък (пароксизмална нощна хемоглобинурия + апластична анемия, пароксизмална нощна хемоглобинурия + миелодиспластичен синдром) когато няма маркирани клинични прояви, но косвени лабораторни признаци на хемолиза. И накрая, има една трета, една субклинична форма, в която няма клинични и лабораторни признаци на хемолиза, но няма достатъчно костен мозък и малки (S 1%) APG-клонинг.
Хемолиза голяма степен се дължи на липсата на CD59 протеин (мембрана инхибитор на реактивен лизис (MIRL)) на повърхността на червените кръвни клетки. Хемолиза в пароксизмална нощна хемоглобинурия интраваскуларна следователно може да се появи потъмняване на урината (gemosiderinuriya) и тежка слабост. Лабораторни фиксирана намаляване хаптоглобин (реакция физиологичен защита с хемолиза), повишена лактат дехидрогеназа (LDH), положителни проби за свободен хемоглобин в урината (gemosiderinuriya), намаляване на хемоглобина, последвано от увеличение на ретикулоцити, повишен билирубин несвързаната фракция. Примерен Hema (хемолиза когато се добави към кръвна проба няколко капки киселина) и захароза сонда (добавяне на захароза активира комплементната система) се използва за диагностициране на пароксизмална нощна хемоглобинурия.
Сега се смята, че хемолиза тече почти постоянно, но това е с печалба от време. Голям брой свободен хемоглобин започва каскада от клинични прояви. Жадно се свързва свободен хемоглобин с азотен оксид (NO), което води до нарушаване на регулиране гладко мускулен тонус, тромбоцитна активация и агрегация (коремна болка, дисфагия, импотентност, тромбоза, белодробна хипертония). Безплатна хемоглобин не е задължен да хаптоглобин, увреждане на бъбреците (остър tubulonekroz, пигмент нефропатия) и след няколко години може да доведе до бъбречна недостатъчност. Тъмна урина сутрин се дължи на активиране на системата на комплемента поради респираторна ацидоза по време на сън. Липсата на потъмняване на урината при някои пациенти, когато другите лабораторни признаци на хемолиза (повишена LDH) е в съответствие с диагностиката и обяснени чрез свързване на свободен хемоглобин с хаптоглобин и азотен оксид хемоглобин реабсорбция в бъбреците.
Патогенезата на синдром на костен мозък недостатъчност с пароксизмална нощна хемоглобинурия неясно. В нормален костен мозък стволови клетки съществуват (GPI +) и клетките с мутацията (GPI-). Често има появата на малък (по-малко от 1%) APG-клонинг при пациенти с апластична анемия и миелодиспластичен синдром.
Златният стандарт за диагностика на пароксизмална нощна хемоглобинурия счита имунофенотипизиране на периферните кръвни клетки в присъствието на клон APG. В края на изследването показва размера на клон-APG в червените кръвни клетки (CD 59.), гранулоцити (CD16-, CD24-) и моноцити (CD 14-). Друг диагностичен метод е Flaer (флуоресцентно белязано неактивен токсин aerolysin) - aerolizin бактериален токсин, белязан с флуоресцентни маркери, които се свързват към протеина GPI и инициират хемолиза. Предимството на този метод е възможността за тестване на всички клетъчни линии в една и съща проба, недостатъка - невъзможността да се тестват за много нисък брой на гранулоцити, които се наблюдават в апластична анемия.
Лечението може да бъде разделена на поддържащо лечение, предотвратяване на тромбоза, имуносупресия, стимулиране на еритропоезата, трансплантация на стволови клетки, за лечение на биологични агенти. За поддържаща терапия включва еритроцитите преливане, наименование на фолиева киселина, витамин В12, железни препарати. По-голямата част от пациентите с "класическата" форма на пароксизмална нощна хемоглобинурия зависи от преливане на кръв. Хемохроматоза със сърцето и черния дроб при пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия рядко се наблюдава, тъй като хемоглобин се филтрира в урината. Има случаи на бъбречна мосидероза.
Превенция на тромбоза се извършва с варфарин и хепарин с ниско молекулно тегло, на INR трябва да бъде на ниво 2.5-3.5. Рискът от тромбоза е независима от APG на клонинг.
Имуносупресията проведе циклоспорин и антитимоцитен имуноглобулин. По време на остра хемолиза използва преднизолон кратък курс.
Трансплантация на стволови клетки е единственият метод, който дава възможност за пълно излекуване. За съжаление, усложнения и селекция трудности донор, свързани с алогенна трансплантация, ограничи прилагането на този метод. Смъртността на пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия в алогенна трансплантация е 40%.
Клиничен случай на "класически" версия на пароксизмална нощна хемоглобинурия
Той отново призна за КНК във връзка с тромбоза на портала и чернодробни вени собствени, тромбоза на малките клонове на белодробната артерия, развитието на инфекциозни усложнения с бързо нарастващите асцит. Провели интензивни антикоагулантна терапия, терапия с антибиотици води до частична реканализация собствен порталната вена и чернодробните вени се наблюдава намаление на асцит. След това, на пациента се прилага дългосрочно хепарин с ниско молекулно тегло - Clexane.
В момента, лабораторни параметри съхраняват хемолиза пациент - намаляване на хемоглобина до 60-65 г / л (нормална 120-150 г / л), ретикулоцитоза до 80% (норма - 0,7-1%), повишено ниво на LDH до 5608 U / N (норма - 125-243 U / L), хипербилирубинемия и 300 микромола / л (норма - 4-20 микромола / л). Имунофенотипизиране на периферна кръв - общата стойност на еритроцитен клон APG 41% (норма - 0), гранулоцити - FLAER- / CD24- 97,6% (норма - 0) Моноцитите - FLAER- / CD14 - 99,3% (норма - 0) , Постоянен заместителна терапия промива еритроцити (2-3 преливане на всеки 2 месеца), фолиева киселина, железни препарати, витамин В12. Като се има предвид много висока тромбогенна риска се провежда лечение с варфарин (INR - 2.5). Пациентът е бил пуснат на Националния регистър на APG за планиране на лечението с ekulizumab.
Клинична комбинация дело апластична анемия и пароксизмална нощна хемоглобинурия
Пациент Д. на 22 години. Оплаквания от обща слабост, шум в ушите, кървене от венците, посиняване на тялото, загуба на тегло на увеличение 3 килограма на телесната температура до 38 гр.
Според аспирация на костен мозък биопсия намаляване мегакариоцитна зародиш. Имунофенотипизиране на периферна кръв - общото количество APG-еритроцитни клон 5.18% гранулоцити - FLAER- / CD24 - 69,89%, моноцити - FLAER- / CD 14- 70,86%.
Пациентът се провежда три червени кръвни клетки трансфузия. Разглеждане се дава възможност за алогенна трансплантация на стволови клетки или прилагане на биологична терапия.