Патогенеза (механизъм) автоимунитет
Патогенеза (механизъм) автоимунитет
Автоимунитетът се развива в резултат на комбинираното действие на наследствени гени на чувствителност които могат да причинят загуба на автотолерантност и фактори на околната среда, като например инфекции и увреждане на тъканите, за улесняване на активирането на автореактивните лимфоцити.
Тези генетични фактори и въздействието върху околната среда наруши баланса между регулаторните механизми, които потискат нормални условия автореактивността и влияния, водещи до образуването и активирането на патогенни ефекторни лимфоцити. В следващия раздел осигурява информация за начина генетични и други фактори допринасят за появата на автоимунната система.
а) Ролята на генни имунологични предразположения. Известно е, че включва генетична автоимунитет компонент. Честотата е по-висок сред близнаци, засегнати индивиди, отколкото в общата популация и по-високо в сравнение с еднояйчни двуяйчни.
Повечето автоимунни заболявания са комплекс полигенен разстройство. Сред гените, свързани с автоимунно заболяване, най-голям принос е HLA-гени. Въпреки, че тази асоциация е известно, в продължение на много години, неговите механизми са все още неясни. Смята се, че присъствието на някои алели на МНС засяга отрицателната селекция на Т клетки в тимуса, или развитието на регулаторни Т-клетки, обаче, това твърдение се основава на малко количество данни.
Необходимо е да се отбележи, че много нормални хора наследяват МНС алели. свързани със заболяването при население от болни лица, и нормални МНС молекули са способни да представя автоантигени. Следователно, наличието на определени МНС алели по себе си не е причина за автоимунитет.
Изследването на геномни асоциации разкри, че различни автоимунни заболявания, свързани набор от гени извън ген система МНС. Някои от тези гени са специфични за дадено заболяване, но много асоциации се намират в различни разстройства, което показва, че продуктите на тези гени засягат основните механизми на автотолерантност и имунната регулация.
От особен интерес са три генетична връзка. Полиморфни варианти PTPN-22 ген, кодиращ протеин тирозин фосфатаза са свързани с ревматоиден артрит, диабет тип I, диабет и някои други автоимунни заболявания. Тъй като тези нарушения са чести (особено ревматоиден артрит), PTPN-22 ген, се счита за най-често свързани с автоимунитета.
Установено е, че болестите, свързани с дефектни варианти кодират функционално фосфатаза, не могат напълно да контролира дейността на състоеше в много реакции лимфоцитни тирозин кинази. Крайният резултат е прекомерното активиране на лимфоцити. Полиморфизъм NOD-2 гени, свързани с болестта на Крон, форма на възпалително заболяване на червата, особено в някои етнически групи.
Автоимунитетът се развива в резултат на редица фактори, включително чувствителност гени
може да причини загуба на автотолерантност, и външни стимули, което води до увреждане на тъканите и възпалението.
Всички тези фактори допринасят за влизането на лимфоцитите в тъкан, активирането на автореактивните лимфоцити и увреждане на тъканите.
APK - клетъчен антиген.
NOD-2 представлява цитоплазмен сензор наблюдение сигнали от микроби и изразено в епителни клетки и много други. Една хипотеза е свързана с болестта на NOD-2 вариант признава неефективни чревни микроби, които проявява развитието на хронични възпалителни реакции в отговор на добре поносима при нормални условно патогенни бактерии.
Гените, кодиращи IL-2 рецептор (CD25) и а-веригата на IL-7 рецептор, свързан с множествена склероза и други автоимунни заболявания. Тези цитокини контрол на безопасността на регулаторни Т-клетки. Въпреки че тези генетични асоциации започват да разкрие интересни аспекти на патогенезата на тези заболявания, връзката между гени, функциите на протеините, кодирани от тях и заболявания остава да се види.
В мишки и при хора с физически мутации. засяга някои отделни гени, автоимунитет случи. Някои от тези гени са AIRE, CTLA-4, PD1, Fas, FasL, IL2 и CD25. Освен това, В-клетки експресират Fc-рецептор, който разпознава IgG-антитяло и участва в допълнително включване на синтез антитяло (нормална негативен механизъм за обратна връзка).
Нокаут на тези рецептори води до развитието на автоимунитет. вероятно се дължи на липсата на контрол на функционираща В-клетките. Тези примери осигуряват ценна информация за механизмите на автотолерантност и имунната регулация, обаче, заболяването, причинено от мутации в единични гени, са редки и не могат да бъдат представителни за общите автоимунни разстройства.
б) Ролята на инфекции. Много автоимунни заболявания са свързани с инфекции. Внезапно влошаване на клиничното състояние на заболяването често се предшества от инфекция. Две механизми предложени да обясни връзката между инфекции и автоимунитет. Първо, инфекцията може да повиши експресията на ко-стимулант за селското стопанство. Ако тези клетки, представляващи автоантигени, резултатът може да бъде разделяне на анергия и активиране на Т-клетки, специфични за автоантигени.
Второ, някои микроби експресират антигени, които имат една и съща последователност на аминокиселина, както автоантигени. Имунният отговор към микробни антигени може да доведе до активиране на автореактивни лимфоцити. Това явление се нарича молекулна мимикрия. Един поразителен пример за това е мимикрия ревматична болест на сърцето, в които едно антитяло да Streptococcus протеини реагира кръстосано с протеини и да причини инфаркт на миокарда. В класически автоимунни заболявания са възможни и по-фини механизми молекулна мимикрия.
Микроорганизмите могат да индуцират други аномалии допринасят за развитието на автоимунни реакции. Някои вируси, като EBV може да предизвика поликлонално активиране на В клетки, които са получени в резултат на автоантитела. В резултат на увреждане на тъканите (нормално явление по време на инфекции) може да бъде освободен автоантигени и структурно модифициран собствени антигени, способни да активират Т-клетки, които не притежават модифицирана толерантност към антигени. Инфекции могат да индуцират производството на цитокини, които назначават клетки, включително потенциално автореактивни клетки в области, в които съответните автоантигени присъстват.
Ролята на инфекция като спусков механизъм за автоимунно заболяване привлича много внимание, но последните епидемиологични проучвания показват, че в развитите страни, където контрол на инфекциите се регулират по-добре, честотата на автоимунни заболявания се увеличава. В някои животински модели (например, захарен диабет тип I) инфекция значително намаляване на случаите на заболяване. По този начин, парадоксално, инфекцията може да се създаде защита срещу някои автоимунни заболявания.
Механизмите на това явление не са ясни. инфекция вероятно се увеличи скоростта на IL-2 производството, което при нормални условия е ниска, и е от съществено значение за устойчивостта на регулаторни Т-клетки.
(А) инфекции може да допринесе за активирането на автореактивните лимфоцити, индуциране на експресията на ко-стимулант;
(В) микробни антигени и автоантигени да симулира активирани автореактивните лимфоцити като резултат от кръстосана реактивност.
APK - клетъчен антиген.