Mononukpearnye фагоцити и имунотерапия

Въпреки високите потенциални pitotoksichesky макрофагите, прякото им приложение в приемна имунотерапия все още не е придобило популярност се дължи на сложността на тяхното производство в голяма степен.

Наскоро, обаче, не е ограничена информация относно използването на адоптивен трансфер на макрофаги, по-специално за лечение на глиобластома.

Макрофагите в лечението на рака

Активирането на мононуклеарни фагоцити биспецифични антитела, разпознаващи EGFR и FcR на глиобластомни клетки, свръхекспресия доведе до HLA-DR, фагоцитоза и цитотоксичност; Тези данни водят до заключението, че моноядрени фагоцити от заедно с тези биспецифични антитела могат да бъдат използвани за адоптивна имунотерапия на глиобластома, които клетки експресират EGFR.

Почти всички опит имунотерапия последните години рак, тъй като използването на различни бактериални вещества и техните продукти (различен Corynebacterium, салмонела, дифтерия, холера, тетанус токсини, стенни продукти от бактерии от различни видове, протозои и т.н.), показват, че механизмът на терапевтичното действие на такива имунотерапия важно място принадлежи на техния ефект върху мононуклеарни фагоцити. Съществена роля за макрофагите в реализирането на растителни ефект immmunomodulyatorov или синтетичен произход (muramidtsipeptid, хитозан и т.н.).

представени по-долу данни, най-вече да съдържа доказателства за участието на макрофаги в различни видове модерна имунотерапия на рака. Още първия опит на IL-2 за лечение на различни метастатични тумори (като се използва високи дози IL-2 или комбинация с други цитокини -. IFNoc, TNFa, ЛАК, получени от периферни кръвни лимфоцити, и тумор инфилтриращи и други) показа, че сайтове на туморна регресия наблюдава инфилтрация на макрофаги, CD4 + - и CD8 + Т-лимфоцити. Тези данни показват, че в отговор на IL-2 терапия е еднакво, свързани с двете Т-лимфоцити и макрофаги.

След това беше показано, че макрофагите участват активно в процеса на тумор ремисия и в комбинирано използване на IL-2 и IL-12 миши лимфом. В този случай на антитуморната активност на макрофагите и антитяло може да бъде неспецифично и специфичен начин (IgG2a специфични антитела открити по време на лечение). Особено важно е заключението, че в ранните етапи на комбинирана терапия, IL-2 и IL-12, основната роля играе макрофаги и едва по-късно - към други клетки.

Трябва да се отбележи и ролята на макрофаги в терапевтичния ефект на комбинираната терапия от IL-2, IFNy и хистамин (като адювант) за лечение на метастатични меланоми. Изследване на периферните кръвни моноцити и биопсии показа, че добър ефект от лечението е комбинирано с нивото на инфилтрация на моноядрени фагоцити.

Като ефекторни клетки са макрофаги се проявяват в изолирана и IL-12, и съвместно (IL-12 и IL-18) терапия. Когато IL-12 се прилага на мишки с MCA 207 тумори показват, че макрофагите са широко разпространени в клетъчната структура на асцитна течност. Тези макрофаги имат ефикасност цитотоксични и лизис извършва kontaktzavisimym механизъм. Под влияние на IL-12 и IL-18, IFNy и макрофаги произвеждат NO и заедно с цитотоксични лимфоцити (CTL) и естествени клетки убийци (ЕО) гарантират лизис на глиом клетки.

Практически пълна регресия се наблюдава след трансфекция на IL-13Ra плазмид рак на сквамозните клетки; споменатата туморна регресия беше придружено от инфилтрация на макрофаги и изрази от ЕО.

В проучването на IL-12-зависима цитотоксичност установено, че макрофагите могат да извършват с помощта на неизвестен досега механизъм, който включва контактуване на макрофагите с целевите клетки, но е независим от перфорин, Fas / FasL и NO; Тази способност на макрофаги особено изразен в комбинирано използване на IL-12 с циклофосфамид, което води до туморна регресия Sa-1.

С възможността за влияние M-CSF оцеляването и диференциацията на мононуклеарни фагоцити свързва с висок процент на отстраняване на туморни клетки (меланома и тимом). Тези експерименти първо бяха получени доказателства, че под влиянието на M-CSF макрофаги може да елиминира туморни клетки, като се използва механизма на антитяло-зависима цитотоксичност с антитела, специфични за антигените на туморните клетки.

Макрофаги и цитотоксични лимфоцити са важни компоненти на механизма на противотуморния ефект на различни противоракови ваксини. Следователно, антитуморният ефект на ваксинация с пептидите туморните антигени EG.70VA мишки макрофагите на е снабден с CTLs. Въпреки това, отстраняването на макрофаги преди ваксинация изравни ефект на цитотоксични лимфоцити.

Значително място се заема от антитуморната активност на макрофагите и ефекта на имуномодулаторни лекарства с различен произход. Така че, имуномодулатор ОК-432 увеличава цитотоксичността на макрофаги, което проявява повишена лактат дехидрогеназа активност, кисела фосфатаза, повишена секреция на NO и фагоцитна активност.

Подновеният интерес към използването на immunomodifikatorov растителен произход, по-специално получен от мицела, разкри, че макрофагите и в тези случаи, играят роля при туморна регресия; различни екстракт фракции мицел еднакво ефективни в тяхното действие върху клетки метастазират и не-метастазиращи тумори.

Гъбични полизахариди, по-специално, получени от Phellinus linteus, заедно с притежават антитуморна и имуномодулаторни ефекти. Механизмът на това действие не е напълно изяснен, но е показано, че ин витро третиране на споменатия полизахарид индуцира макрофаги NO производство, а също така повишава лизис на В 16 меланомни клетки ин виво.

Функция на макрофаги (секреторен и клетъчни отговори) може да се променя под влияние на гъби мукополизахариди. Макрофаги след лечение с тези мукополизахариди повишени цитотоксичността срещу В16 меланома клетки, които се придружават от увеличаване на миелопероксидаза активност, повишена продукция на Н2О2, O2, NO, TNFa.

Участието на макрофаги в поставката за антитуморна и защитата на имунотерапия, използвайки комбиниран irinoteksana имуномодулатор за лечение на рак на панкреаса. Тези резултати показват, че терапевтичната ефикасност (намаляване на растежа и на броя метастази в черния дроб) е свързан с инфилтрирането на макрофаги в местата на нараняване и увеличаване на експресията на ИНОС.

Особено забележително е доказателство, че в терапевтичната ефикасност на няколко лекарства, известни като химиотерапия, значителна роля играе макрофаги.

В този аспект, без съмнение интересни нови данни за ефектите на известен химиотерапевтично лекарство таксол, който инхибира растежа на тумора, но не убиват туморните клетки. Установено е, че предварително инкубиране на макрофага с таксол значително намалява способността за оцеляване на пикочния мехур, рак на клетъчна линия на мишки (MVT2).

Използването на различни моделни системи доведе до заключението, че след инкубиране с таксол макрофаги убиват туморни клетки, NO-реализиране zavismosti механизъм на апоптоза. В допълнение, под влиянието на таксола туморни клетки секретират фактор, който стимулира активността на макрофагите и селекция NO. От тези данни следва, че при определени условия, туморът може да секретират фактор, който подобрява антитуморната активност на макрофагите.

Линомид терапия се използва за лечение на плоскоклетъчен карцином на езика, повишена секреция на TNFa от макрофаги перитонеалната кухина и помага да се намали нивото на тумор васкуларизация.

Тези работи, както и на редица други факти показват, че химикалите са смесен ефект върху макрофаги. Този факт, на първо място, е важно да се изучава механизма на действие на различни химиотерапевтични средства върху имунната система, и второ, доказателство за необходимостта от интегриране на тези възможности с назначаването на химиотерапия химиотерапия.

Противотуморния ефект на макрофагите е важен компонент на ефективността на фототерапия, който се използва в комбинация с витамин D3-свързващ фактор, активиращ макрофагите.

В експерименти, проведени в сквамозен клетъчен карцином, е показано, че ролята на макрофаги в туморна регресия е свързан с тяхното привличане към мястото на възпаление, което причинява фототерапия. Споменатият свързващ фактор се използва за експериментално лечение на Ehrlich карцином в мишки, когато е показано, че предварително инкубиране на макрофаги с този фактор придружено от израз на тяхното активиране; последващо въвеждане на радикала на макрофаги води до регресия на тумора (използвани различни варианти терапия) вече след една или две инжекции.

Положителният резултат на фототерапия в комбинация с активирани макрофаги се наблюдава при експериментите с плъхове карцином. Такова комбинирано (вътре или перитуморна) фототерапия използване активирани макрофаги стимулират клетъчно-медииран имунитет, повишен процент на оцеляване на животните и намалява честотата на карциноми.

Поради нарастващия интерес в използването на имунотерапия за лечение на тумори химиорезистентни забележителни резултати от имунотерапия на мишки, инжектирани с клетки на човешки недребноклетъчен белодробен карцином, характеризиращ се с мултилекарствено-резистентни (клетъчно експресиран протеин р-GP).

Имунотерапия извършва химерни антитела срещу р-GP, който ин витро цитотоксичност на антитяло-индуцирана перитонеални макрофаги; комбинацията на тези антитела, трансфекция с M-CSF е спрял развитието на метастази. Тези резултати са довели до отнемането на възможността за клинично изпитване на по-горе метод имунотерапия.

Значимостта на имунитета мононуклеарната фагоцитна система срещу тумор

Мононуклеарни фагоцити са хетерогенна клетъчна субпопулация. А дълъг и сложен еволюционен път им осигурява широк набор от регулаторни ефекти и възможността за прилагане на различни ефекторни функции. Стойността не се ограничава до тях, моноцити, мононуклеарни антигенно представяне, цитотоксичност и фагоцитоза.

Способността на мононуклеарни фагоцити да произвежда не само различни цитокини и други медиатори, но и редица хормони, експресни рецептори за невротрансмитери оставя съмнение в това, че в комплексните взаимодействия между нервната, ендокринната и макрофагите имунната система заемат много важно място. Оповестяването на много сложността на взаимодействието между отделните клетки на имунната система, което води до преобразуване на мнения относно ролята на макрофаги.

По този начин, ако за дълъг период от време макрофагите бяха разгледани като един от основните фактори на вродения имунитет, понастоящем няма съмнение и активното им участие в придобития имунитет реакции, трансплантация имунитет, различни възпалителни процеси такива патологични процеси като атеросклероза и други.

Много голяма роля на макрофаги в защитата на тумора се дължи на факта, че те имат различни механизми, способни да лизират туморни клетки. Освен това, взаимодействието на специфични антитуморни антитела с Fc-рецептори осигурява мононуклеарни фагоцити участват в образуването на специфична защита антитуморен.

Обща информация води до следните изводи:

Моноядрени фагоцити - хетерогенен субпопулация на клетки, които се различават фенотипно и функционално, имат възможността да приложат различни ефекторни и регулаторни функции.

Основните функции на мононуклеарни фагоцити - антиген презентационни, фагоцитоза, цитотоксичност, взаимодействие с други клетки на имунната система, които участват в вродения и придобития имунитет, присадени реакции и взаимодействие с клетки на ендокринната и нервната система.

Мононуклеарни фагоцити са способни на диференциално признаване на апоптични и некротични клетки, която се разкрива нов аспект на тяхната биологична роля в регулирането на имунната и тъканна хомеостаза.

Мононуклеарни фагоцити имат по-голяма антитуморна потенциал, който може да бъде реализиран в различни етапи на тумор и метастази явна срещу различни тумори и nemetastaziruyushih хистогенеза и локализация.

цитотоксичния ефект на мононуклеарни фагоцити в туморния клетъчен лизис се осигурява от различни механизми, и това разнообразие дава възможност да се характеризират клетките мононуклеарни фагоцити, които имат много висок цитотоксичен потенциал.

макрофаги цитотоксичност. имат различен произход, различен.

Способността на моноядрени фагоцити към активното и бързо лизис на туморни клетки след стимулиране перспектива на потвърждават тяхното използване за адоптивна имунотерапия на рак, и едновременната употреба с други видове имунотерапия.

Макрофагите участват не само осигурява антитуморна ефикасност на различни видове имунотерапия, но и допринася за терапевтичния ефект на химиотерапията и фототерапия.

Berezhnaya NM Chekhun VF