Лечение на рак с моноклонални антитела (MCA)

Лечение на рак с моноклонални антитела (моноклонално антитяло). възможности

Изследвания на моноклонални антитела (моноклонално антитяло) и техните конюгати за антитуморна терапия на ранен етап. Въпреки това, в животински модели и клинични проучвания е доказано терапевтичен ефект използване немодифицирано антитяло и антитяло, конюгирано към лекарства, токсини, и радионуклиди.

Преди моноклонални антитела (моноклонално антитяло) в антитуморна терапия са добри възможности, поради високата специфичност на антиген-антитяло реакции. Антитела, конюгирани с изотопи могат да бъдат използвани за диагностика и лечение на злокачествени заболявания. Все пак, има сериозни проблеми, свързани с потенциалната токсичност поради неспецифично натрупване на радионуклиди или токсини в органите.

Това може да попречи на въвеждането на тези антитела в антитуморна терапия. Съществува хипотеза, че намаляване на лекарствена токсичност и подобряване на антитуморна активност с помощта качествено увеличение специфичност конюгат. За да се докаже тази хипотеза, са необходими клинични проучвания.

Повечето миши моноклонални антитела (моноклонално антитяло), повдигнати срещу човешки тумори, той слабо активира имунната система. Подобряване на ситуацията може да се развива противотуморни антитела от човешки произход. Това се предотвратява от два фактора: първо, няма подходящи човешки туморни клетъчни линии, които могат да изпълняват същата функция като клетки на миши миеломни в хибридомна технология; от друга страна, не установен метод за имунизиране на човешки да се получи висока специфичност анти-туморна IgG.

Затова ние разработихме рекомбинантна ДНК технология. което позволява да се получи химерно антитяло от източване на гена, кодиращ константната област на човешката имуноглобулинова тежка верига и на мишия ген, кодиращ вариабилната област на антитуморно антитяло. Тази технология произведени рекомбинантни гени, способни да експресират антитела с висок афинитет, осигурява достатъчна имунна реакция при хората.

По този начин, модификация на миши анти-туморни антитела или техните приспособления някои молекули убийци - най-обещаващите методи за имунотерапия. Продължавайки дебат за възможно увеличават ефективността на лечението, когато се използват антитела, конюгирани с химиотерапевтични средства, радионуклиди и бактериални токсини; особено интересни са последните две.

Радионуклидите са привлекателни като частици konyugiruemyh с моноклонални антитела (ICA) и които имат цитотоксичен ефект. Конюгати с ниска специфична активност могат да бъдат използвани като диагностично средство за туморно изобразяване. Получените резултати могат да бъдат използвани в дозиметрични изчисления терапевтичен индекс за конюгатите с висока специфична активност.

Използването на радионуклиди може да реши проблема на хетерогенността на антигенен състав на туморни клетки модулация и интернализация на молекулата на антиген-МНС, като радиоактивен изотоп в състояние да убива на разстояние от много сантиметра. Тези предполагаеми предимства обаче намалява специфичността на лечението и трябва да се използват с повишено внимание при чернодробни метастази, тъй антитела, маркирани с радионуклид, могат да доведат до тежка хепатотоксичност.

В допълнение, има технически ограничения върху използването на определени изотопи, поради нестабилността на конюгати. В идеалния случай, изотоп трябва да има висока специфична активност да бъде краткотрайно, да има драматични последици върху малка дистанция, за да бъдат безопасни за използване, има определени и стабилни свойства на конюгирана и бързо се отделя. В момента никой от радионуклидите не отговаря на всички тези критерии.

Като компоненти на цитотоксични моноклонални антитела (моноклонално антитяло) проспективно използват естествени токсини, като например Pseudomonas ендотоксин и рицин А верига. Тези агенти проявяват цитотоксичен ефект поради необратимо инхибиране на синтеза на протеини. Те катализира инхибирането на фактор на удължение 2-рибозилиране или аденозин трифосфат, процеси, необходими за синтеза на протеини. Инхибиране толкова ефективно, че една или две токсин молекула може да убие клетки.

Токсини обикновено се състоят от две отделни вериги. Верига е активен токсичен компонент В верига е отговорен за свързване на токсина към клетката и навлизането му в цитоплазмата след образуването retseptosomy. А верига изолира по същество нетоксичен защото не може да проникне в клетката. След токсинът се свързва с целта настъпва рецептор-медиирана ендоцитоза и токсина навлиза в клетката. По този начин, за проява на своята свойства токсин изисква задължителен и интернализация. Поради тази причина, те са много специфични.

Високата специфичност на имунотоксините води до факта, че един вид на моноклонално антитяло (моноклонално антитяло) причинява смъртта на само тези клетки, които експресират строго специфичен антиген, което е проблем, предвид антигенен хетерогенността на всеки злокачествен тумор. "Коктейл" токсин конюгат може да преодолее това препятствие и да спаси спецификата убиец се дължи на необходимостта от включване на. Друг проблем е, че антигените на туморни клетки, които не могат да се различават от нормалните антигени, в резултат на което последната се превръща в мишена за токсини.

Необходимостта за интернализация стеснява използваните антитела свързани към токсини, като Някои антигени са изпълнени или лошо във вътрешни. Търсенето на подходящи анти-туморни антитела; възможни кандидати могат да бъдат антитела срещу компоненти на активно растящи клетки като рецептори на растежни фактори, и трансферин. Тези антитела са интернализирани и успешно осигуряват специфичност на действие на туморни клетки, които се характеризират с неконтролиран растеж, което ги отличава от нормалните клетки, разделяне на по-ниска скорост. Такива антитела могат да се използват успешно за лечение на рак на яйчниците интраперитонеално, като в случай на заболяване бързо делящите се клетки в коремната кухина са представени само злокачествени овариални клетки.

Някои от клиничните проучвания, са моноклонални конюгати; Предварителните резултати, получени чрез antiferritinovym конюгирано антитяло 131I, доказателство за тяхната ефективност за лечение на хепатоцелуларен карцином. Очаква се, че всички конюгати ICA ще бъдат транспортирани директно до черния дроб. MAb насочени срещу антигени на клетъчната повърхност, заедно с имуноконюгати или комплемент доказано ефективна при автоложна трансплантация на костен мозък.

Те са били използвани за ин витро пречистване на костния мозък на нормални Т-клетки, за да се намали риска от реакция "трансплантат срещу гостоприемник" или злокачествени клетки. Конюгирани антитела също са важни при определяне на стадия на заболяването. Такива антитела се използват в Т-клетъчен лимфом или меланома на кожата. Моноклонално антитяло, маркирано с радионуклид 135i или 131I, след което конюгатът се прилага интравенозно или endolymphatic; пациенти изследвани с помощта на гама камера.

Тази техника има достатъчна чувствителност и специфичност за да се определи локализацията на метастази неоткрити чрез други методи.

За да създадете ICA-широко използваните методи на генното инженерство. С тяхна помощ получава химерни антитела, съдържащи миша лека верига антитяло и човешко антитяло тежка верига, в резултат на намалена имуногенност. Рекомбинантна технология точка бифункционален молекула, в която единият край съдържа антиген-комбинирани сайт, а вторият - е свързана с лекарство, токсин или ефекторна клетка. клинично изследвания ICA или бифункционални молекули ще се проведе в бъдеще, в комбинация с IFN, име, или IL-2. В основата на тези изследвания са доказателство за способността на тези цитокини за повишаване на антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност и други имунни функции.

ICA дизайн. чрез генетични инженерни техники, може да доведе до редица странични ефекти, свързани с действието на моноклонално антитяло на миши.

Много фактори намаляват ефективността на имунотерапията ICA. Циркулиращи туморни антигени могат да се свързват с голям брой ICA и предотвратяване на тяхното ефективно доставяне на тумора. Субпопулация на туморни клетки не могат да експресират туморни антигени или се изразят в малко количество. Най-накрая. ICA загуби своята мишена в случай на промяна на антиген състав на тумора по време на неговото развитие. Възможността да се използват ICA в противоракова терапия продължава да се изследва.

Очевидно предимство на MCA е тяхната висока специфичност. Първите клинични проучвания са установени редица проблеми да бъдат решени. Те също показа обещаващи резултати, които ще бъдат стимул за по-нататъшни изследвания в терапията ICA на злокачествени тумори. В близко бъдеще, ICA ще се използва широко като изображения диагностични методи.