Капецитабин (capecitabinum) - описание на веществата, на инструкцията, използването, противопоказанията и формула

Характер на вещество капецитабин

Антиметаболит флуоропиримидин карбамат производно, молекулно тегло 359,35, разтворимостта във вода - 26 мг / мл при 20 ° С

фармакология

Фармакологично действие - анти-тумор.

Активира се в туморната тъкан и проявява селективен цитотоксичен ефект; капецитабин ин витро цитотоксична активност не е така. Тялото се превръща в 5-флуороурацил (5-FU), което по-нататък се метаболизира. Получаване на 5-FU от капецитабин се среща в туморна тъкан (под действието на тумор ангиогенен фактор тимидина в), който минимизира системна експозиция на 5-FU в здрава тъкан. Както здрави и туморни клетки метаболизират 5-FU с активните цитотоксичните метаболити: 5-флуоро-2'-деоксиуридин монофосфат (FdUMF) и 5-флуороуридин трифосфат (FUTF). Метаболити на 5-FU щети клетки чрез два различни механизми. Първо, FdUMF и фолат кофактор, N 5-10 -metilentetragidrofolat ковалентно се свързва с тимидилат синтаза за да се образува третичен комплекс, който затруднява образуването на урацил тимидилат - тимидин прекурсор (. Необходимо тимидин трифосфат за синтеза на ДНК недостатъчност му води до инхибиране на клетъчно делене). На второ място, по време на синтезата на РНК транскрипция ензими ядрото може погрешно включи FUTF вместо уридин трифосфат (UTP), и този метаболитен "грешка" наказва обработка на РНК и синтез на протеин.

Възможността за използване като лекарство капецитабин селекция в метастатичен рак на дебелото черво (колоректален) рак. Общата цел Скоростта на освобождаване е 25,7% при лечение с капецитабин и 16.7% при лечение съгласно схемата - в / калциев фолинат в доза от 20 мг / м 2, последвано от I / спрей приложение на 5-FU в доза от 425 мг / м 2 в дните 1-5 на всеки 28 дни (р<0,0002). Медиана времени до прогрессирования заболевания и медиана выживаемости были сравнимы.

Потвърдено ефикасността на капецитабин в комбинация с доцетаксел за лечение на локално напреднал или метастатичен рак на гърдата след неуспех на цитотоксична химиотерапия, състояща се от антрациклини. Капецитабин (1250 мг / м 2, 2 пъти на ден за 2 седмици, последвано от една седмица) в комбинация с доцетаксел (в / в инфузия на 1 час 75 мг / м 2 1 на всеки 3 седмици) подобрява преживяемостта, увеличава обективен ремисия, времето за прогресия на заболяването или смърт.

Капецитабин е мутагенен ефект ин витро на бактериални клетки (Ames тест) и клетки на бозайници (изпитване генна мутация на китайски хамстер V79 / HPRT). Показани кластогенен ефект ин витро върху човешки лимфоцити от периферна кръв. Капецитабин е тератогенен (анофталмия, микрофталмия, oligodaktiliya, полидактилия, синдактилия, разширяване вентрикули и др.) И повишена смъртност ембриони на мишки при доза от 198 мг / кг / ден. При маймуни в доза от 90 мг / кг / ден и показва увеличаване на ембриони смърт по време на органогенезата. В женски мишки при доза от 760 мг / кг / ден предизвиква намаляване на фертилитета при мъже - дегенеративни промени в тестисите (намаляване броя на сперматозоидите).

След перорално приложение, капецитабин се абсорбира бързо и напълно от стомашно-чревния тракт. след което има превръщането му в метаболити, 5'-деокси-5-флуороцитидин (5'-DFCR) и 5'-DFUR. Едновременното приемане на храна намалява скоростта на абсорбция на капецитабин, но количеството AUC 5'-DFUR и метаболит след - 5-FU - засяга леко. Чрез прилагане на лекарството в доза от 1250 мг / м 2 постпрандиална Cmax капецитабин, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU и неактивен метаболит алфа-флуоро бета-аланин (FBAL) на ден 14 са съответно 4, 47; 3,05; 12,1; 0.95 и 5.46 мкг / мл. Времето за достигане на Стах е 1.5; 2.0; 2.0; 2.0 и 3.34 часа, и AUC - 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг / час / мл, съответно.

Капецитабин първоначално хидролизира чрез карбоксилестераза в черния дроб 5'-DFCR, който се превръща в 5'-DFUR от цитидин деаминаза действие на черния дроб и туморни тъкани и допълнително метаболизира до 5-FU чрез действието на тимидин фосфорилаза. 5-FU се метаболизира до активни метаболити и FdUMF FUTF и по-малко токсични 5-флуоро-5,6-дихидро-флуороурацил (под действието на дихидропиримидин дехидрогеназа). Последно метаболизира (в резултат на разцепване на пиримидиновия пръстен) до неактивни метаболити - 5-ftorureidopropionovoy киселина FBAL.

Свързващи протеини (главно албумин) капецитабин, 5'-DFCR, 5'-DFUR и 5-FU са съответно 54, 10, 62 и 10%. Т1 / 2 капецитабин, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU и FBAL е 0.85; 1,11; 0,66; 0.76 и 3.23 часа, съответно.

Фармакокинетичните параметри капецитабин, 5'-DFCR и 5'-DFUR на 1-ва и 14 дни не се различава в редица терапевтични дози са зависимо от дозата, с изключение на 5-FU. AUC на 5-FU се увеличава с ден 14 и 30-35% не увеличава допълнително.

Напиши главно в урината - 95,5%; Фекални - 2.6%. Основният метаболит в урината е FBAL (57% от дозата), приблизително 3% от дозата се екскретира в урината непроменен. При пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане, поради метастатично заболяване, при пациенти в напреднала възраст фармакокинетичните параметри и обработва биоактивация на капецитабин клинично не е значително променена. AUC FBAL увеличава при пациенти на възраст 65 и повече години (възраст увеличение от 20%, придружено от увеличаване на AUC FBAL 15%), което вероятно се дължи на промяна в бъбречната функция.

Резултати от фармакокинетично проучване, проведено при пациенти с рак с различна степен (от лека до тежка) бъбречна недостатъчност са показали, че фармакокинетиката на непроменено лекарство и 5-FU не зависят от креатининовия клирънс. клирънс креатинин засяга стойността на AUC 5'-DFUR (повишена AUC с 35% - за намаляване на креатинин Cl 50%) и FBAL (увеличение на AUC от 114% - докато намаляване креатинин Cl 50%). При тежка бъбречна недостатъчност (Cl креатинин по-малко от 30 мл / мин) променя фармакокинетичните свойства не са изследвани.

Прилагане на капецитабин веществото

Рак на гърдата (локално напреднал или метастатичен). Монотерапия - след неуспех на химиотерапевтични лекарства от групата на таксани (паклитаксел) или антрациклин или редица противопоказания за антрациклини химиотерапия. Комбинирана терапия с доцетаксел - неефективността на химиотерапевтични лекарства, включително антрациклини. рак на дебелото черво (метастази).

Противопоказания

Свръхчувствителност (включително до флуороурацил и други история флуоропиримидин), тежка бъбречна недостатъчност (Cl креатинин под 30 мл / мин), дихидропиримидин дехидрогеназа дефицит; когато се комбинира с лечението с доцетаксел трябва да се разглежда противопоказания за употребата на доцетаксел.

Ограничения за използването на

ИБС. хипербилирубинемия, метастазирал чернодробно заболяване и нарушение на неговите функции и възрастните, или детска възраст (18 години).