индуциране на овулация в синдром на поликистозни яйчници

AF Ефименко, MD ръководител на катедрата по оперативна гинекология "Medicom" клиника, Kiev

кломифен цитрат
От 1962 г. и до днес на KC-активно се използва за предизвикване на овулацията при безплодие. При оценката на ефикасността на СС овулация индукционни изследвания при жени с PCOS нормализиране на овулацията е доказана в 60-85%, а коефициентът на бременност е постигнат при 30-40% от пациентите, на нивото на спонтанни аборти в 13-25%.
Припомнете си, че СС действа на централно ниво (фиг. 2) чрез своите агонистични ефекти на естрогенни рецептори (ER) на региона на хипоталамо-хипофизната, отрицателна обратна връзка на естроген и увеличава производството на FSH, които от своя страна, предизвиква овулация. В този случай в периферната ниво, този ефект на блокиране на естрогенни рецептори отрицателно влияние върху състоянието на ендометриума и / или шийката фактори.
Въпреки, че дебелината на ендометриума в стимулирани цикли и КС да не се издава неоспорим предиктор (по отношение на бременността), макар че след появата на доминантен фоликул препоръчва синхронен администриране на естроген, за да оптимизира състоянието на ендометриума. Ин витро установено, че СС чрез взаимодействие с LH рецептори в яйчника е в състояние да потисне производството на прогестерон. Този феномен е в напрежение върху качеството на ооцити, получени като резултат от НК и по този начин намаляване на матката притока на кръв по време на имплантацията.
Въпреки всички тези недостатъци, НК е сравнително евтин, лесен за използване, неговите странични ефекти са доста редки, тя създава динамика на растеж на фоликули е много подобен на естествения растеж. Един от най-тематични мета-анализите показват, че КС ефективно предизвиква овулация както при пациентите с PCOS и при жени с неизяснен стерилитет. Но ние не трябва да забравяме факта, че администрацията на високи дози способства наркотици (макар и по-рядко) за развитието на синдрома на овариална хиперстимулация (СОХС) и увеличение на честотата на многоплодните бременности.
Standard клиничната практика е да се възложи на ЦК в продължение на 5 дни, считано от втория или третия ден от цикъла, като се започне от 50 мг / ден, понякога за адаптиране на дозата до 250 мг / ден. Ако овулацията не се случва след няколко цикъла на терапия KC, пациентът се определя като "klomifenrezistentnaya" (KC-устойчиви). В момента любимци KC-устойчиви жени с PCOS в случаите, когато овулацията не се постига след 3 цикъла на прилагане на лекарството в доза 150 мг / ден. Клиничните и икономически изследвания оценяващи KC за индукция на овулация при PCOS гледна точка на съотношението "рентабилност", е показано, че най-ефективно лекарство доза е 100-150 мг / ден.

ароматазни инхибитори
Ароматазата е микрозомалната цитохром Р450, hemoprotein съдържащ ензим комплекс (означен Р450 аром, CYP19 генен продукт), който катализира етапа на ограничаване на обема на производството на естрогени, т.е. превръщането на андростендион и тестостерон през три междинен етап хидроксилиране на естрон и естрадиол (Е2), съответно. Ароматазата активност присъства в тъканта на яйчниците, мозъка, мастната тъкан, мускул, черен дроб, гърдата тъкан, и неговите злокачествени тумори. Основните източници на циркулиращия естроген - яйчниците при жени в климактериум и мастната тъкан е показано при жени в менопауза.
Ароматазата е много лесна мишена за селективно инхибиране защото производството на естроген е крайния етап в биосинтетичния последователност стероид метаболизъм.
През последните 20 години, няколко вида ароматазни инхибитори (AI) са били използвани по време на клинични проучвания. Най-успешните - инхибитори на ароматаза трето поколение - предназначена предимно за лечение на рак на гърдата.
IA класифицират по различни функции, включително:
• хронология на външния си вид (I, II и III поколение);
• стероиди и нестероидни;
• обратим (йонно свързване) и необратимо (инхибитор на самоубийство, т.нар ковалентно свързване).
Таблица 1 съдържа списък на различните класове IA.
Днес antiaromataznye агенти трето поколение са представени от две нестероидни лекарства - анастрозол и летрозол - и стероид агент - екземестан. Анастрозол и летрозол са често по-нататък на Агенцията е, че екземестан наречен ароматаза инактиватор. Анастрозол (Arimidex ®) и летрозол (Femara ®) са селективно IA, достъпно за клинична употреба в Северна Америка, Европа и други части на света при лечението на рак на гърдата при жени в постменопауза.
Тези тиазолови производни (противогъбично средство) са обратими конкурентни IA като силен фармакологичен ефект и висока селективност. При дози от 1-5 мг / ден, те инхибират производството на естрогени на 97-> 99%, т.е. до нива, такива концентрации, които са под прага на откриване от най-чувствителните имунологични методи. Таблица 2 показва сравнението на различен потенциал IA.
IA се абсорбира напълно, когато се прилага орално и се освобождава в кръвния поток, имаща среден полуживот от около 45 часа (диапазон: 30 до 60 часа). Те се дезактивират в тялото, най-вече на черния дроб. Странични ефекти от тяхното използване предимно provlyayutsya стомашно-чревни разстройства, въпреки че тъй като те рядко се ограничава терапия с инхибитори на ароматаза. Други неблагоприятни ефекти NA проявяват астения, зачервяване на лицето, главоболие и болки в гърба.

Предимства III поколение IA
• Изключително висок капацитет на потискане активността на ензима
• висока специфичност за инхибиране на ароматазата (без съществено потискане на други ензими, участващи в стероидогенезата)
• получаване на парентерални лекарствени форми
• 100% бионаличност след перорално приложение
• бързо елиминиране от организма (елиминационен полуживот е средно около 45 часа)
• Не се наблюдава натрупване на наркотични вещества и техните метаболити
• Не се произвежда биологично активни метаболити
• понася добре при хронично прилагане
• незначителна честота на странични ефекти и добра поносимост
• Липсата на значими противопоказания
• Ниски разходи за лекарства

Както бе споменато по-горе, в тъканите на яйчниците ароматазата катализира ограничаване реакцията, подобряване на производството на естрон и естрадиол чрез превръщане на андростендион и тестостерон. Така, в PCOS увеличаване на производството на естроген, индуцирана от ароматаза, намалява освобождаването на хипофизен FSH. На местно ниво от влизането на кръвообращението, резултатите от яйчниците IA хиперандрогения в преходна експресия повишаване на FSH рецептори.
В акта на централно ниво агенция чрез намаляване на серумните нива на естроген, причинявайки по този начин положителна обратна връзка на нивото на хипофизата и освобождаването на гонадотропини, че индуцира фоликуларен растеж. Когато се прилага IA фоликулното развитие е сравнима със състоянието на дълбоко естрогенен дефицит с много ниска (дори отсъстващи) нива на intrafollicular естрогени, подобни на физиологичен фоликуларен растеж и развитието на оплодените овоцити (фиг. 3).
Предполага се, че фоликулния растеж и зреене на ооцита при прилагането IA са резултат на повишени нива на андрогени intrafollicular повишаване ефекти на FSH, както и индуциране на високи концентрации intrafollicular IGF-1 (инсулин-подобен растежен фактор-1) synergizes с FSH. В същото време IA при пациенти с PCOS индуцира овулация без неблагоприятно анти-естрогенни ефекти върху ендометриума (фиг. 4).
Такова лечение се характеризира с по-висока честота на бременността и намаляване на съотношението на многоплодна бременност в сравнение с ефектите на КС и на същото ниво на скоростта на бременност в сравнение с гонадотропин терапия. Сравнение на ефектите на ИА в PCOS с други видове индукция на овулацията характеризира бременности подобни нива на честота на спонтанни аборти и извънматочна бременност.
Използването на летрозол при предизвикване на овулация, за да се случи, обикновено в два режима:
• 2,5 или 5 мг / ден летрозол, който се разтваря в ден 3-7 на менструалния цикъл (МС);
• единична доза от 20 мг на третия ден на МС.
И в двете схеми на лечение подтискат естрадиол достига максималния си между 5-7-ия ден на МС, а след 7-ия ден на нивата на естроген бързо намалява до точката, където формирането дебютира periovulyatornogo връх LH със своя максимум при класическия 13-14 дни MC.
Fisher и др. В сравнение летрозол приложение при доза от 2.5 мг / дневно, с доза от 50 мг на ден KC (в рамките на 5 дни от 5 до 9-ти ден MC) пациенти с PCOS, които след това се подлагат на интраутеринно осеменяване. В същото време той не разкрива никакви съществени разлики в броя на зреещите фоликули, когато KTS- и летрозол-стимулирани цикли. В същото време Fatemi и сътр. Съобщените повече фоликула и по-висока честота на овулация при PCOS пациенти, лекувани с летрозол 2.5 мг / ден в сравнение с режим на 100 мг KC на ден. Дебелината на ендометриума в средата на цикъла е сходен при двете схеми на лечение и в двете проучвания. Данни за ароматазни инхибитори в ин витро програми все още е малко.
Установено е, че въздействието доведе до увеличаване на серумния андростендион и стимулиране на FSH рецепторен ген експресиране. В подкрепа на това, използването на ароматазни инхибитори води до намаляване на ампули FSH, необходима за предизвикване на овулация и намалява риска от ССЯ, без да провокира антиестрогенни ефекти в ендометриума и на шийката на матката в групата с нормална и с лоша отговор на получаване на FSH ,
През последните няколко години, съобщиха за успешното използване на анастрозол, за да се предизвика овулация при PCOS. В тези доклади се обръща внимание на факта, че въпреки че кумулативната клиничната ефективност (скоростта на овулация на цикъл, плюс броя на зрелите фоликули + дебелината на ендометриума + процент на бременност) на анастрозол е значително по-висока, отколкото на резултатите от КС, но честотата на бременност е ниска. Kabanov и сътр. Отчетените 29,6% бременността при жени на калциев карбонат, а само 26.5% - по време на приема анастрозол. Atay и колеги. Те отбелязаха настъпването на бременност при 21.5% от пациентите, получаващи летрозол. В неотдавнашен доклад Баяр и др. се отнася до използването на летрозол, процентът на бременност е още по-нисък - 9,1%. В същото време, според нашите собствени наблюдения, употребата на анастрозол при жени с PCOS е довело до бременност в 44% от тях. Такива различни резултати показват как наличието на определена хетерогенност на пациентите включени в изследването, и хетерогенността на синдром на поликистозни яйчници.

Избор на първа линия на лечение на жени с наднормено тегло с PCOS е загуба на тегло с редовната физическа активност.
KC терапия в продължение на много години е смятан за лечение от първа линия за стимулиране на овулацията при жени с PCOS.
Освен това, и КС и метформин днес може да се счита методът на избор за индукция на овулация при PCOS. В близко бъдеще ще има по-голям брой насочени изследвания, преди метформин може да се счита за златен стандарт лечение с ендокринна гледна точка.
Гонадотропини могат да бъдат разглеждани като втора линия терапия за предизвикване на овулацията при ановулаторни пациенти с PCOS след лечението CC и метформин като монотерапия или в комбинация, както и в тези жени, които не са забременели след 6 овулация цикли. Въведение гонадотропини дава висок ефект, но тази тактика, свързани с мониторинг скъпите, но високата цена на лекарствата, както и някои сериозни усложнения.
В CC-устойчиви на жени с предполагаеми органични гинекологични заболявания (ендометриоза, миома) LOD би могло да се счита за рационален избор на лечение. В други ситуации, трябва да се избягва, тъй като няма достоверни доказателства за неговата по-добра ефикасност в сравнение с други терапевтични възможности.
Освен това, на всички подготвителни режими все още експериментални лекарства вероятно само ароматаза инхибитори стабилно формират положителна прогноза за лечение на ановулация при пациенти с PCOS.