Diflucan инструкция на показания, противопоказания, странични ефекти - Описание

Фармакологични ефекти

Противогъбични триазол серия, е мощен селективен инхибитор на синтеза на стерол в гъбична клетка.

Това показва ин витро активността на флуконазол и в клинични инфекции срещу повечето от следните микроорганизми: Candida alhicans, Candida glabrata (много умерено чувствителни щамове), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Флуконазол е показано в ин витро активност срещу следните микроорганизми, но клиничното значение на това е известно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

поглъщане и / въвеждане на флуконазол проявява активност в различни модели на гъбични инфекции при животни. Доказано активност на препарата на благоприятна микоза, включително причинена от Candida SPP. (Включително генерализирано кандидоза при животни с понижен имунитет), Cryptococcus neoformans (включително интракраниални инфекции), Microsporum SPP. и Trychoptyton SPP. Инсталиран като активността на флуконазол на модели на ендемични микози при животни, включително инфекции, причинени от Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (включително интракраниално инфекция) и Histoplasma capsulatum в животни с нормална и имунокомпрометирани.

Флуконазол има висока специфичност за гъбични ензими зависи цитохром Р450. Терапия с флуконазол при 50 мг / ден в продължение на до 28 дни не се отрази на плазмената концентрация на тестостерон при мъжете, или стероидни концентрацията при жени в детеродна възраст. Флуконазол 200-400 мг / ден няма клинично значим ефект върху нивата на ендогенни стероиди и техния отговор на АСТН стимулация в здрави мъже доброволци.

Механизмите на резистентност към флуконазол

Резистентност към флуконазол може да се получи в следните случаи: качествено или количествено промяна на ензим, който е мишена за флуконазол (lanosteril 14-α-деметилаза), намаляване на достъп до целевата флуконазол, или комбинация от тези механизми.

Точковите мутации в гена, кодиращ ERG11 за цел ензим, води до модификация на мишената и намаляване афинитет към азоли. Увеличаването ERG11 генната експресия резултати в производството на високи концентрации на целевия ензим, което създава необходимостта от увеличаване на концентрацията на флуконазол в междуклетъчната течност да потискат всички молекули на ензима в клетката.

Вторият основен механизъм на резистентност е в активен екскрецията на флуконазол от вътреклетъчното пространство чрез активиране на два вида транспортери, участващи в активна екскрецията (ефлукс) подготовката на гъбични клетки. Такива конвейери отнася главните медиатори гени, кодирани от MDR (мултилекарствена резистентност) и суперфамилията на АТР-свързваща касета транспортер, кодиран от гена CDR (резистентни гени Candida SPP гъбички. За азолови антимикотици).

Свръхекспресия води до гена на резистентност към MDR флуконазол в същото време CDR ген свръхекспресия може да доведе до резистентност към различни азоли.

Устойчивост на Candida glabrata обикновено се медиира от CDR ген свръхекспресия, което води до резистентност към много азоли. За тези щамове, в които MIC се определя като междинен продукт (16-32 мкг / мл) максималната препоръчана доза на флуконазол.

Candida krusei трябва да се разглежда като агенти, които са устойчиви на флуконазол. Механизмът на резистентност се свързва с намалена чувствителност на целевия ензим на инхибиторните ефекти на флуконазол.

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на флуконазол са подобни с включено / в увода и при поглъщане.

След перорално приложение, флуконазол се абсорбира добре, неговите плазмени нива (и общата бионаличност) надвишава 90% от флуконазол нивата в кръвната плазма в / във въведението. Едновременният прием на храна не влияе на усвояването, когато се прилага. Cmax се достига след 0,5-1,5 часа след приложение на флуконазол пост. плазмена концентрация е пропорционална на дозата.

90% Css постига чрез 4-5-ия ден след започване на терапия (за множествена доза един път / ден).

Администрирането натоварваща доза (на ден 1), 2 пъти средната дневна доза, постига Css 90% на 2-рия ден.

Vd е близо до общия воден обект. Свързването с плазмените протеини е ниско (11-12%).

Флуконазол прониква добре във всички телесни течности. Нивата на флуконазол в слюнката и храчки са подобни на концентрациите в кръвната плазма.

При пациенти с гъбичен менингит, флуконазол нива в цереброспиналната течност са около 80% от неговите нива в кръвната плазма.

В роговия слой, епидермис, дерма и пот течност се постигат високи концентрации, които надвишават серум. Флуконазол се натрупва в роговия слой на кожата. При получаване на 50 мг 1 път / концентрация на флуконазол след 12 дни е 73 г / г, и 7 дни след спиране на лечението - само 5,8 мг / г. Когато се прилага в доза от 150 мг 1 път / седмица. флуконазол концентрация в роговия слой на ден 7 е 23.4 г / г, и 7 дни след втората доза - 7,1 грама / г.

Флуконазол концентрация в ноктите след прилагане на 4 месеца в доза от 150 мг 1 път / седмица. е 4,05 грама / г в здравословна и 1.8 мкг / г в заболели ноктите; 6 месеца след приключване на терапията, флуконазол все още се определя в ноктите.

Чрез сравняване на концентрацията в слюнката и кръвната плазма след единична доза от флуконазол в доза от 100 мг във вид на капсули и суспензии за орална употреба (изплакване и съхранение в устата в продължение на 2 минути и преглъщане) установено, че Стах флуконазол в слюнката след получаване на суспензията се наблюдава след 5 мин и 182 пъти по-високи от Cmax в слюнката след поглъщане на капсулата (постига след 4 часа). След около 4 часа на флуконазол концентрации в слюнката са подобни. Средната AUC0-96 в слюнката е значително по-висока, когато като суспензия от капсули. Не значителна степен разлики на отделяне на слюнка или параметри на фармакокинетиката в кръвната плазма, когато са идентифицирани прилага флуконазол в две форми освобождаване.

Метаболизма и екскрецията

Флуконазол се екскретира главно бъбреците; около 80% от инжектираната доза се открива в урината в немодифицирана форма. Флуконазол клирънс е пропорционална на RC. бяха открити циркулиращи метаболити.

Т1 / 2 от плазмата е около 30 часа. Дългият Т1 / 2 от плазмата е в състояние да получи флуконазол веднъж вагинална кандидоза и 1 път / ден, или един път / седмица. други показания.

Фармакокинетика при специални клинични ситуации

Таблица. Фармакокинетичните параметри на флуконазол при деца

* - броят съобщава в последния ден.

Недоносени бебета (около 28 седмици на развитие) са прилагани флуконазол на / в доза 6 мг / кг на всеки трети ден прилагане на повече от 5 дози наведнъж, докато децата остават в ОИТ. Средната Т1 / 2 е 74 часа (в интервала 44-185 часа) Ден 1, с намаляване на седмия ден средно до 53 часа (в интервала 30-131 часа), и на 13-тия ден средно на 47 часа (в рамките на 27-68 часа).

AUC стойностите са 271 грам х з / мл (диапазон 173-385 грама х ч / мл) първи ден, след което се увеличава до 490 грама х з / мл (диапазон 292-734 грама х час / мл) в продължение на 7 ия ден и намаля до средно от 360 г х з / мл (диапазон 167-566 грама х ч / мл) на 13-тия ден.

Vd е 1183 мл / кг (в интервала 1070-1470 мл / кг) в ден 1, и след това се увеличава до средно 1184 мл / кг (в интервала 510-2130 мл / кг) на ден 7 и до 1328 мл / кг (в интервала 1040-1680 мл / кг) на 13-тия ден.

При пациенти в напреднала възраст (65 години и по-възрастни) след еднократно приложение на флуконазол при 50 мг орално (в някои случаи с едновременното използване на диуретици) установено, че Cmax се постига след 1.3 часа след приложението и е 1,54 г / мл, средните стойности на AUC 76.4 ± 20,3 грама х з / мл, означава Т1 / 2 е 46.2 часа.

Стойностите на тези фармакокинетични параметри е по-висок, отколкото при по-млади пациенти. Едновременната употреба на диуретици не предизвиква промени изрази AUC и Cmax. Кк (74 мл / мин), процентът на лекарството разредена с урината в непроменена форма (0-24 часа, 22%) и флуконазол бъбречен клирънс (0.124 мл / мин / кг) по-ниска от по-възрастни пациенти, в сравнение с по-младите. По-високите стойности на фармакокинетичните параметри при пациенти в напреднала възраст, получаващи флуконазол е вероятно да бъде свързано с намалена бъбречна функция, характерна за старост.

- криптококоза, включително криптококовите менингит и инфекции на други места (например, бял дроб, кожа), включително: при пациенти с нормална имунна реакция и пациенти със СПИН, реципиенти на трансплантирани органи и пациенти с други форми на имунна недостатъчност; поддържаща терапия за предотвратяване на рецидив на криптококоза при пациенти със СПИН;

- генерализирана кандидоза включително кандидемия, дисеминирана кандидоза и други форми на инвазивни Candida инфекции, като инфекции на перитонеума, ендокарда, очите, дихателната и пикочните пътища, включително при пациенти със злокачествени тумори в ОИТ и получаване на цитотоксични или имуносупресивни средства, както и при пациенти с други фактори, предразполагащи към развитието на кандидоза;

- кандидоза лигавиците, включително лигавиците на устата и фаринкса, хранопровода, неинвазивни бронхопулмонални инфекции кандидурия, кожно-лигавични и хроничен атрофичен орална кандидоза (свързана с носещи протези), включително: при пациенти с нормална и потисната имунна функция; предотвратяване на рецидив на орофарингеална кандидоза при пациенти със СПИН;

- генитална кандидоза; остра или рецидивираща вагинална кандидоза; профилактика за намаляване на честотата на пристъпите вагинална кандидоза (3 или повече епизода в годината); Candida баланит;

- предотвратяване на гъбични инфекции при пациенти със злокачествени тумори, предразположени към такива инфекции в резултат на цитотоксична химиотерапия или лъчетерапия;

- кожни микози, включително кел педис, орган, слабините, питириазис лишей, онихомикоза и кожни кандидозни инфекции;

- дълбоки ендемични микози при пациенти с нормална имунитет, кокцидиоидомикоза паракокцидиомикоза, споротрихоза и хистоплазмоза.

режим на дозиране

Лечението може да започне, докато резултатите от културни и други лабораторни тестове. Въпреки това, терапията трябва да се измени съответно, когато резултатите от тези проучвания ще бъдат известни.

Дневната доза на флуконазол зависи от характера и тежестта на гъбичната инфекция. Вагинална кандидоза е ефективно в повечето случаи на единична доза от лекарството. За инфекции, изискващи многократно прилагане на лечение на противогъбично лекарство трябва да продължи до изчезването на клиничните и лабораторни признаци на гъбична инфекция. Пациенти със СПИН и криптококов менингит или повтарящи орофарингеална за предотвратяване на повторна поява на инфекция обикновено е необходимо поддържащо лечение.

Възрастни с криптококов менингит и криптококовите инфекции на други места на първия ден се предписва средно 400 мг и лечение след това продължава в доза 200-400 мг 1 път / ден. Продължителност на лечението криптококов инфекция зависи от присъствието на клинични и микологичен ефект; в криптококов менингит лечение обикновено се продължи най-малко 6-8 седмици.

За превенция на рецидив на криптококов менингит при пациенти със СПИН след завършване на пълния курс на лечение на първичното лечение Флуконазол, 200 мг / ден може да се продължи за един много дълъг период.

Когато кандидемия, дисеминирана кандидоза и други инвазивни Candida инфекции е средна доза от 400 мг на първия ден, последвано от 200 мг / ден. В зависимост от тежестта на клиничния ефект, дозата може да бъде увеличена до 400 мг / ден. Продължителността на лечението зависи от клиничната ефективност.

Когато орофарингеална лекарство е предписано средно по 50-100 мг 1 път / ден в продължение на 7-14 дни. Ако е необходимо, при пациенти с тежка депресия на имунитета, лечението може да продължи по-дълго време. В атрофична орална кандидоза, свързани с носенето протези, лекарството се прилага в средна доза от 50 мг 1 път / ден за 14 дни в комбинация с местни антисептични средства за лечение на протеза.

В други Candida инфекции на лигавиците (с изключение на генитално кандидоза), като езофагит, неинвазивни бронхопулмонални инфекции кандидурия, кандидоза на кожата и лигавиците, ефективната доза е средно 50-100 мг / ден, когато продължителността на лечението 14-30 дни.

За да се предотврати повторна поява на орофарингеална кандидоза при пациенти със СПИН, след завършване на пълния курс на първична терапия флуконазол може да се определи 1 150 мг веднъж / седмица.

Вагинална кандидоза, флуконазол получаване на единична орална доза от 150 мг.

За да се намали честотата на пристъпите вагинална кандидоза формулировка може да се прилага в доза от 150 мг 1 път / месец. Продължителност на лечението се определя индивидуално; тя варира от 4 до 12 месеца. Някои пациенти може да се нуждаят от по-често прилагане. Използване на лекарството в единична доза при деца на възраст под 18 години и при пациенти на възраст над 60 години без лекарско предписание, не се препоръчва.

Когато баланит, причинени от Candida SPP .. флуконазол прилага веднъж при доза от 150 мг орално.

Когато дълбоко ендемична микоза може да изисква употребата на наркотика в доза от 200-400 мг / ден в продължение на 2 години. Продължителност на лечението се определя индивидуално; това е най-Кокцидиоидомикоза - 11-24 месеца, с паракокцидиомикоза - 2-17 месеца, с споротрихоза - 1-16 месеца и хистоплазмоза - 3-17 месеца.

При деца. като с подобни инфекции при възрастни, продължителността на лечението зависи от клиничния и микологичен ефект. Дневната доза за деца не трябва да надвишава тази на възрастните. Diflucan ® прилага ежедневно един път / ден.

За да се подтисне повторение криптококов менингит при деца със СПИН препоръчителна доза Diflucan ® формулировка е 6 мг / кг / ден.

За профилактика на гъбични инфекции при пациенти с понижен имунитет. в които рискът от инфекция, свързана с неутропения, който се развива в резултат на цитотоксична химиотерапия или лъчева терапия, лекарството се предписва на 3-12 мг / кг / ден, в зависимост от тежестта и продължителността на съхранение-индуцирана неутропения.

При прилагането на лекарството при деца на възраст под 4 седмици и трябва да се има предвид, че флуконазол новородени показват бавно.

В първите 2 седмици от живота на лекарството се прилага в същата доза (в мг / кг), като по-големи деца, но с 72 часов интервал.

Деца на възраст от 3 до 4 седмици от живота, една и съща доза се прилага на всеки 48 часа.

При пациенти в напреднала възраст с никакви признаци на бъбречна недостатъчност вследствие на доза лекарство е предписано. По-възрастните пациенти с бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс<50 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования.

Флуконазол се получава главно от урината в непроменена форма. За еднократно прилагане на промяна на дозата не се изисква. Пациентите (включително деца) с увредена бъбречна функция след многократна употреба на лекарството трябва първоначално влизат натоварваща доза от 50 мг до 400 мг, след това дневната доза (в зависимост от дисплея) се определя съгласно следната таблица.