Съвременните възможности за контрол на Pseudomonas инфекция при муковисцидоза umedp

Pseudomonas Aeruginosa е най-честата патогена, причинява хронична инфекция в кистозна фиброза. Премахване на P. Aeruginosa признат стандарт на грижи в света. В същото време, въпросът за ефективността на режима остава обсъдена. Днес, на българския фармацевтичен пазар представя различни форми на вдишване тобрамицин успешно да се проследи и лекува P. Aeruginosa инфекции при кистозна фиброза. тобрамицин заявка подобрява белодробната функция, намалява броя на посяват щамове P. Aeruginosa, хоспитализации и необходимостта от използване на други антибиотици.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: муковисцидоза, Pseudomonas Aeruginosa, тобрамицин, кистозна фиброза, тобрамицин

Таблица. Определяне на хронична P. Aeruginosa инфекция

Муковисцидоза е една от редките (сираци) Болести: България се среща в по-малко от 10 пациенти на 100 000 души население. Циститна фиброза или кистозна фиброза на панкреаса (кода на Международната класификация на болестите, 10 редакция E84.0-84.9) - а моногенна заболяване с автозомно рецесивен режим на наследство, характеризиращ се с лезии на екзокринните жлези. Честотата му варира в различните популации сред бели от 1: 377 раждания в някои окръзи на Англия преди 1:90 000 азиатци в Хавай. В България средната честота на муковисцидоза при кърмачета по-големи от 1:10 000, в зависимост от географския произход. Рискът от пациент с муковисцидоза раждане семейството хетерозиготни (здрави) превозвачи е 25%. Хетерозиготни носител е един от двадесет Европейския [1].

При педиатрични болници белодробни пациенти с кистозна фиброза обикновено съставляват 10-15%. Увеличаването на продължителността на живота на пациентите (повече от 35 години в страната ни) за ранно увреждане изисква непрекъснато оптимизиране на лечението.

Постигане на клиничната практика през последните 40 години са позволили да увеличи значително продължителността на живота на пациенти с муковисцидоза [2]. Днес, в редица европейски страни, средната преживяемост на пациентите варира между 30 и 40 години [3].

Решаващи фактори, определящи прогнозата на болестта, са предимно контрола на белодробна инфекция и постижения в областта на храненето. Въпреки това, 95% от пациенти с кистозна фиброза умират поради дихателна недостатъчност.

Pseudomonas Aeruginosa - най-често патогена, който причинява хронична инфекция в муковисцидоза. Хронична инфекция с P. Aeruginosa се наблюдава при повечето пациенти с кистозна фиброза. Чрез зряла възраст, има около 80% от тези пациенти, и хронична P. Aeruginosa инфекция е основна причина за повишена смъртност [4].

Идентификация на хронична инфекция Pseudomonas Aeruginosa

Понастоящем конвенционални методи за откриване на хронична P. Aeruginosa инфекция съществува. Повечето от използваните методи се основава на резултатите от култивиране храчки култури. Въпреки това, модерна грижа за пациенти с муковисцидоза м, по-специално напредъка на терапия протоколи ранна инфекция, отрече значението на тези методи.

Хроничните инфекции могат да бъдат определени като инфекция, която продължава въпреки терапия и анти-възпалителен имунен отговор на организма. Освен това, за разлика от хронична бактериална колонизация на патологии, характеризиращи се с устойчиви и имунен отговор система. Този подход изисква определено ниво на антитела за измерване P. Aeruginosa. Методи за определяне на P. Aeruginosa в кистозна фиброза хронична инфекция използвани преди това в практически и изследователски цели, са показани в Таблица [5-7].

Пациенти с кистозна фиброза, хронична ендобронхиалното P. Aeruginosa инфекция се свързва с по-голяма честота на белодробни екзацербации, намалява белодробната функция и висока смъртност [8].

Ранно P. Aeruginosa щамове силно податливи на антибиотици и присъстват в ниски концентрации. Така, P. Aeruginosa ликвидирана възможно преди инфекцията става хронична [9].

Пионер в областта на терапия рано P. Aeruginosa инфекция е кистозна фиброза клиника Дания. Наблюденията показват, че началото на антибиотична терапия подобрява дългосрочни резултати. [10]

В последните 20 години в света с голям успех се използват инхалаторни антибиотици са заменили традиционните парентерални антибиотична терапия курсове през първото засяване P. Aeruginosa и са се превърнали в основен основната терапия при хронични инфекции [11].

вдишване позволява да се създаде висока концентрация на лекарството директно в мястото на инфекцията и да се преодолее съпротивлението на микроорганизмите в малък риск от системни странични ефекти.

Към днешна дата, антибиотици за инхалация са представени предимно тобрамицин и полимиксин. Чужбина използва разтвор азтреонам [12].

Премахване на P. Aeruginosa признат стандарт на грижи в света. В същото време, въпросът за ефективността на режима остава обсъдена. Например, в много европейски страни, широко комбинация от вдишване колистин и орална форма разтвор на ципрофлоксацин (обикновено в рамките на три месеца). В същото време в Северна Америка 28-дневен курс на тобрамицин инхалация разтвор счита за най-приложими в комбинация с антибиотик ципрофлоксацин в орална форма или без [13].

натриев Kolistimetat - цикличен полипептид антибиотик производно на Bacillus Polymyxa varietas colistinus. Това се отнася до групата на полимиксини. Поради естеството на антибиотици катион polimiksinovye повреди клетъчната мембрана и оказва бактерицидно действие срещу грам-отрицателни бактерии. Важен момент: дори с прилагане продължително вдишване лекарство към нея по същество не се развива резистентност P. Aeruginosa [11].

Тобрамицин. Аминогликозид тобрамицин - антибиотик, който инхибира синтеза на протеини от необратимо свързване с бактериални рибозомни 30S. Той е ефективен срещу повечето грам-отрицателни бактерии. Използването на инхалаторен тобрамицин за пациенти с кистозна фиброза е оправдано от гледна точка на EBM и препоръчани от международните указания за лечение на белодробни инфекции, причинени от P. Aeruginosa [14]. В момента на българския пазар на тобрамицин разтвор за инхалиране е представена от няколко дозирани форми.

Tobi Podhaler - иновативен продукт, който има всички предимства на класическата версия на тобрамицин. Тоби Podhaler представлява капсули с прах за инхалиране; 28 мг на тобрамицин като активно вещество (PulmoSfery) опаковани в капсули и разпръсква инхалатор прах на преносим T-326. Препоръчителната доза за пациенти с кистозна фиброза - четири капсули два пъти дневно. Това означава, че общата дневна доза е 224 мг на тобрамицин.

В четири проучвания заключи, 28-дневен курс на лечение с инхалирани тобрамицин под формата на цяло ефективни при премахване на P. Aeruginosa. Дълъг и многократно курсове на тобрамицин инхалационна терапия с добавянето на перорален състав или използването на ципрофлоксацин в продължение на три месеца инхалации на колистин в комбинация с орално ципрофлоксацин неефективно.

1. ELITE изследване (сравняване 28- и 56-дневен курс на тобрамицин инхалационни форми на терапия за ранно инфекция P. Aeruginosa) използва два режима на терапия форма тобрамицин вдишване. Общо 88 пациенти, рандомизирани, 65-инклузив. Резултатите показват високи форми ефикасност на тобрамицин инхалация ликвидиране на P. Aeruginosa на първото си засяване и в 28-ден и при 56-дневен курс. Доказано кратък курс предимство за по-дълъг [15].

2. Изследването на EPIC сравнение четирите режими включително инхалационна форма тобрамицин терапия рано Aeruginosa инфекция стр. Целта на изследванията - за сравнение лечение възлага на четири пъти в годината, независимо от резултатите от храчки културата (културни базирани) и терапията се предписва само в случай на положителен засяване P. Aeruginosa четири пъти годишно (карах терапия) в комбинация със системна (ципрофлоксацин) и при вдишване (тобрамицин разтвор за инхалиране) антибиотик. 304 пациенти са еднакво рандомизирани в четири групи:

първа: цикличен тобрамицин разтвор за инхалация, и орално ципрофлоксацин;
второ: цикличен тобрамицин разтвор за инхалация, и орално плацебо;
трето: тобрамицин разтвор за инхалиране само при положителен посев и ципрофлоксацин орално;
Четвърто: тобрамицин разтвор за инхалиране само при положителен посев и плацебо орално.

Циклична терапия включва използването на разтвор на тобрамицин, 300 мг два пъти на ден в продължение на 28 дни и ципрофлоксацин при 15-20 мг / кг два пъти дневно или плацебо орално първите 14 дни.

Проучването показа, че и двата вида лечение са еднакво ефективни срещу клинични точки като обостряне, белодробната функция, както и срещу резултатите от микробиологичните мониторинг. Всички схеми са много ефективни. Добавянето на ципрофлоксацин за инхалация форма на тобрамицин не повлиява подобряване на резултата от лечението. Монотерапия инхалаторен тобрамицин толкова ефективен, колкото по-агресивен режим на лечение рано инфекцията P. Aeruginosa [16].

4. В проучване на 58 пациенти (29 във всяка група) бяха сравнени за ефикасността на инхалаторен тобрамицин в продължение на 28 дни с това вдишване на колистин и орална форма ципрофлоксацин в рамките на три месеца от лечението рано в P. Aeruginosa инфекция. Премахване на края на лечението е подобен: 90% от ципрофлоксацин и колистин и 79% - в групата на тобрамицин. Резултатите показват, че три месеца терапия с инхалиране колистин образуват орално ципрофлоксацин и 28-дневно тобрамицин самостоятелно и имат висока степен подобна ефикасност с 80-90% -на ликвидиране на P. Aeruginosa в края на лечението [18].

Изследванията, прахообразна форма на тобрамицин

Проведено е рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, мултицентрово проучване на ефикасността и безопасността на формата на прах на тобрамицин (TIP) се развива. TIP в сравнение с плацебо в продължение на три 28-дневни курса на лечение с 28-дневен интервал. Проектиране на първия курс: рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. следния дизайн: отворени напречни проучвания, при които пациентите на плацебо започват да получават активно лечение. Изследването включени 140 пациенти с кистозна фиброза, заразени с хронична P. Aeruginosa. Крайната точка е честотата на форсирания експираторен обем за една секунда (FEV 1) в ден 28 на терапията.

Показано е, че инхалирани форма тобрамицин прах при доза от 112 мг са ефективни и се понася добре инфекция с P. Aeruginosa. тобрамицин заявка подобри белодробната функция, намаляване на броя на засяват P. Aeruginosa щамове. намален брой на хоспитализация и използването на други антибиотици (в сравнение с плацебо). Постигнатият увеличение на FEV 1 се поддържа при последващи цикли на лечение [19].

Рандомизирано, многоцентрово отворено проучване нетърпелив. Пациенти с кистозна фиброза в съотношение 3: 2 са рандомизирани да избие група (тобрамицин разтвор вдишване) група и 112 мг тобрамицин инхалация разтвор TOBI 300 мг / 5 мл. Продължителността на терапията е три цикъла на 28 дни всеки, следвани от 28 дни пауза. Като цяло, според изследването са участвали 517 пациенти: 308 влезе в групата ТОБИ 209 - в групата на TIP. Резултатите от изследването, върхът се понася добре и е сходна с терапия TOBI при хронични P. Aeruginosa инфекции в пациенти с кистозна фиброза, профила на безопасност е подобен на TOBI [20].

Bramitob. Антибиотикът за основния терапия на пациенти с кистозна фиброза с P. Aeruginosa инфекция на дихателните пътища. пластмасова бутилка лекарствена форма А инхалация съдържа 300 мг на тобрамицин в 4 мл (75 мг / мл), 0,45% разтвор на натриев хлорид (рН = 5.5). Имало е няколко надеждни проучвания за ефективността и безопасността на тази форма на тобрамицин.

Проведено е рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на ефикасността и безопасността на тобрамицин разтвор. В изследването са участвали 59 пациенти на възраст ≥ 6-годишна възраст с кистозна фиброза и инфекция P. Aeruginosa. Лекарството се прилага в продължение на четири седмици, последвано от четири седмици отмиване отмиване. Резултатите показаха статистически значимо подобрение в FEV 1 и микробиологичните параметри, както и добра поносимост и безопасност на лекарството (в сравнение с плацебо). [21]

Проведено е рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на ефикасността и безопасността на лекарството. В изследването са участвали 247 пациенти, на възраст ≥ 6-годишна възраст с кистозна фиброза и хронична инфекция с P. Aeruginosa. Пациентите са лекувани с инхалаторен тобрамицин разтвор в продължение на шест месеца (три on-/ изключване цикъл до 28 дни). Резултатите показват подобрение на FEV1 и микробиологичните параметри, намаляване на хоспитализации, използване на парентерални антибиотици и броя на дните преминаване училище / работни дни, увеличаване на индекса на телесна маса (BMI) (в сравнение с плацебо) [22].

Рандомизирано, открито сравнително изследване (CT-03, директен сравнително проучване срещу Тоби). В проучването са включени 324 пациенти на възраст ≥ 6-годишна възраст с кистозна фиброза и хронична инфекция с P. Aeruginosa. Пациентите са получавали chetrehnedelnuyu терапия, последвана от период от четири седмици от измиване на отмиване. Резултатите показват, сравнима подобрение на ФЕО 1. Тоби (няма съществени разлики). Намаляване на замърсяването на храчки плътност, сравнима с Тоби (без значима разлика). I наблюдава подобен профил на безопасност.

отворено проучване (пациенти, включени в проучването CT-03, продължили лечението с Bramitob в продължение на 48 седмици). В изследването са участвали 209 пациенти на възраст ≥ 6-годишна възраст с кистозна фиброза и хронична инфекция с P. Aeruginosa. Продължителност - 48 седмици (шест допълнителни on-/ 28 дни извън цикъла). Резултатите: подобрена параметър FEV 1 постигнат в хода на проучването СТ-03, се поддържат по време на лечението в продължение на 48 седмици (по избор) подготовка Bramitob. Добър профил на безопасност, потвърдено в рамките на една година проучване [23].

Тобрамицин -Gobbi. Разтвор на тобрамицин показан за лечение на инфекция на дихателните пътища, причинени от P. Aeruginosa в кистозна фиброза. Целеви пациенти на възраст ≥ 6 години в доза от 300 мг / 5 мл два пъти дневно, курс - 28 дни. Сравнителна оценка на антибактериален спектър на действие на лекарства тобрамицин (разтвори за инхалация): тобрамицин-Gobbi ( "Нови Gobbi SA", Аржентина), Тоби (разтвор за инхалиране от 60 мг / мл) ( "Кардинал Хийт Inc.", САЩ ). Хартията е 75 клинични изолати на микроорганизми от колекцията на държавната научен център на антибиотици и референтни щамове Staphylococcus ауреус АТСС 29213, Ешерихия коли АТСС 25922, P. Aeruginosa АТСС 27853. Това е показано, че дозираните форми Тобрамицин-Gobbi (разтвор за инхалиране от 60 мг / мл ) и Тоби (разтвор за инхалиране от 60 мг / мл) е идентичен на антибактериалната активност спектър [26].

КЛЮЧОВИ ДУМИ: муковисцидоза, Pseudomonas Aeruginosa, тобрамицин, кистозна фиброза, тобрамицин

5. Hoiby N. Pseudomonas Aeruginosa инфекция в кистозна фиброза. Диагностична и прогностична значение на Pseudomonas Aeruginosa precipitins определят чрез имуноелектрофореза пресича. Проучване // Acta Pathol. Microbiol. Scand. Доп. 1977. Vol. 262. стр 1-96.

Съвременните възможности за контролиране на Pseudomonas инфекция при муковисцидоза

Yu.V. Gorinova, O.I. Симонова

Научен център на детското здраве в рамките на Руската академия на медицинските науки

Лице за контакт: Юлия Викторовна Gorinova, [email protected]

Pseudomonas Aeruginosa е най-честият патоген, който причинява хронична инфекция по време на муковисцидоза. Премахване на P. Aeruginosa се счита за стандартно лечение света. В същото време, един въпрос за ефективни терапевтични режими, е дискусионен въпрос. Понастоящем, различни аерозолни състави, съдържащи тобрамицин са на разположение на руски фармацевтичния пазар позволява успешното контрол и лечение на P. Aeruginosa инфекция по време на кистозна фиброза. Беше потвърдено, че прилагане на тобрамицин подобрява белодробната функция, намалява количество инокулум щамове на P. Aeruginosa, намалява броя на хоспитализации както и понижава приложение на други антибиотици.