Ядрени рецептори за стероидни хормони естроген, прогестерон, андроген

Ядрени рецептори за стероидни хормони: естроген, прогестерон, андроген

ядрени стероидни хормон рецептори (естрогенен рецептор - ER, прогестерон рецептор и андрогенни рецептори) са лиганд-индуцируеми транскрипционни фактори, които регулират експресирането на целевите гени, отговорни за процесите на метаболизма и възпроизвеждане. Те принадлежат към суперфамилията на ядрените хормон рецептори, и са много сходни по структура и функция. Други членове на тази суперсемейство включва рецептори за глюкокортикоид, минералокортикоиди, тироиден хормон, 1,25-хидроксивитамин D3, ретиноева киселина и осиротели рецептори, които всички количество увеличава, но с подобна структура на лиганда все още не е намерен.

В рамките на суперсемейството на ядрени рецептори са три основни групи на базата на характеристиките на техните функции и разпознаване: тип 1 (стероид рецептор подклас), тип 2 (подклас на щитовидната жлеза / ретиноид / D3-рецептор) и тип 3 (подклас рецептор сирак ).

Рецептор тип 1 (стероид, или класически). Те включват ER и прогестеронови рецептори, андроген, глюкокортикоид и минералокортикоиден. Те не могат да се свързват към ДНК в отсъствието на лиганд и по този начин остават функционално мълчание. Рецепторите са представени цитоплазматични / ядрени многомерни комплекси, свързани с протеини на топлинния шок (например, HSP90, HSP70 и HSP56). За активиране на рецептора изисква свързване с това лиганд и дисоциация на протеини на топлинен шок.

Рецептор на тип 2. Те включват рецептори за хормони на щитовидната жлеза, витамин D3 и ретиноева киселина и ретиноид-X-рецептор. В отсъствието на лиганд, тези рецептори са способни да се свързват към ДНК и имат ефект на репресор или инхибират съответните промотори. В контраст, стероидните рецептори, рецептора на тип 2 се свързват само с елементи на отговор и способни да образуват хетеродимери с ретиноид-X-рецептора. Тези взаимодействия могат да модулират интензивността на транскрипционния отговор към лиганда.

Голяма част от нашето разбиране на механизма на действие на стероидни хормони се оформя въз основа на резултатите от изследвания ин витро и ин виво, което се използва като лиганд белязан радиоактивно естрадиол. Ролята на ER в развитието на рак на гърдата е добре проучено през последните 40 години; ER е първият стероид рецептор, описан в началото на 1960-те години. Тези изследвания показват много общи механизми на действие на стероидни хормони. Като цяло, всички рецепторен протеин ядрената има подобна структура - те се състоят от пет функционални домени, както е показано на фиг. 2-10, както и.

Домейн N-терминал трансактивиране (А / В област). Този домейн на семейството на ядрените рецептори най-много е променлива по отношение на последователност и продължителност. Той може да съдържа от 20 (рецептор за витамин D3) и 600 аминокиселинни остатъци (за минералокортикоидния рецептор). Обикновено това включва т.нар (TAF-1) транскрипция активиране функция, която взаимодейства с други компоненти на машината ядрената транскрипция (например, ко-активатори), за да започне транскрипцията на целевия ген.

Централният ДНК-свързващ домен (P-област). Област, е необходимо да се активира транскрипцията. Той кодира два мотива на "цинков пръст" и се характеризира с много висока степен на хомология между всички ядрен рецептор. хормон рецепторни свързващи причини специфичен конформационна промяна в този регион да позволи контакт с рецептор елемент цел gormonspetsifichnym ген. Аминокиселинната последователност, разположена между първата и втората "цинков пръст" (т.е., спирала за разпознаване), отговорен за създаване на определен контакт с ДНК. Вторият "цинков пръст" стабилизира този контакт и увеличава рецепторен афинитет към ДНК.

участък за закрепване (D-област). Друго име за тази област - "шарнирна област" - посочва, че на това място има въртене, което позволява на протеина да променя своята конформация след свързване с лиганда. Този регион генерира радарен сигнал, който е важен рецептор за преместване в ядрото в отсъствието на лиганд и съдържа ядро ​​локализация домен (глюкокортикоидни и прогестеронови рецептори) и / или трансактивиране домен (рецептор за хормони на щитовидната жлеза или глюкокортикоид).

Домейн С-краен лиганд свързване (E област). Този регион е отговорен за свързването на съответния лиганд и рецептор димеризация или хетеродимеризация. Той също така съдържа свързващ сайт на протеини на топлинния шок и трансактивиране функция (TAF-2), способни да инициират транскрипция активност. За разлика TAF-1 транскрипционна активност зависи от свързването на хормона. Конформационните промени, които са настъпили след свързване към лиганда, осигуряват взаимодействие с ко-активатори или корепресори.