Имунологични аспекти на патогенезата на белодробна саркоидоза
Имунологични аспекти на патогенезата на белодробна саркоидоза.
И Т.Н. Сес. ОП Baranova О. Е. Baklanova
Научно-изследователски институт по пулмология държавен медицински университет. Акад. Павлов
Преглед фокусира върху достъпна предмет на Пулмология и клинична имунология - основни характерни имунологични и възпалителни процеси, развиващи се в тялото на пациенти с белодробна саркоидоза. Прегледът представя актуалните данни на местни и чужди изследователи на големи популации от ефекторните клетки на имунната и възпалителната реакция в саркоидоза - алвеоларни макрофаги, кръвни моноцити, Т-лимфоцити helperah1 тип. Съвременни данни за регулиране на цитокини в саркоидоза, основните критерии имунологични възпалителна активност и прогноза на заболяването.
Ключови думи. саркоидоза, възпаление, имунорегулацията, цитокини.
ИМУНОЛОГИЧНИ АСПЕКТИ НА БЕЛИЯ саркоидоза патогенеза
T.P.Ses, O.P. Баранова, O.E. Baklanova
Изследователски институт за държавен медицински университет Пулмология на Павлов ", Санкт Петербург, Русия
Имунологични аспекти на белия дроб sarciodosis патогенеза са действително обект на пулмологията и клинична имунология. Саркоидоза е свързано с развитие на имунологични и възпалителни процеси в белодробната тъкан. Това мнение е фокусирано върху нови открития относно ролята на възпалителни и имунни ефекторни клетки в саркоидоза като: алвеоларни макрофаги, кръвни моноцити, Т-лимфоцити помощници от първия вид. Критериите за регулиране на цитокини, възпаление дейност и прогностична имунологични са били анализирани в този преглед.
Ключови думи. saroidosis, възпаление, имунорегулацията, цитокини.
Многобройни проучвания за идентифициране на етиологичен агент на саркоидоза, досега не са били успешни. През 1905 г. Boek описано саркоидоза като "бактериална инфекция, която е или напълно идентична туберкулоза или тясно свързани с него», С и досега - това продължава вече повече от век - са активно се търсят етиологичен агент на саркоидоза използване хистология, микробиология, молекулярна -biologicheskih методи [1,3,30]. По-специално, пациенти с саркоидоза PCR наистина показват присъствието на микобактериална ДНК и РНК [6,24,34]. Въпреки това, патогенетична роля като Mycobacterium туберкулоза. и други микобактерии в саркоидоза не е доказано [30,36,44].
Известно е, че добавянето на микобактерии (туберкулоза) и неорганични агенти (за пневмокониоза, силикоза, и берилиоза) - някои вируси също са способни да индуцират гранулом, като възпаление. В някои случаи, пациентите с саркоидоза, определени от високи титри на антитела срещу вируса на Epstein-Barr, вирус херпес, параинфлуенца, цитомегаловирус, и тези данни са в съответствие с резултатите от PCR диагностика [24,30]. Например, ДНК 8 херпес вирус тип определя при пациенти кожата саркоидоза [14] и белодробна тъкан. Въпреки това, вирусната етиология саркоидоза не потвърждава чрез методи за култивиране на изследване [30].
Най-често срещаният възпаление Ефекторно орган в саркоидоза са белите дробове, но може да се наблюдава увреждане на кожата, черния дроб, очите, костите, нервната система, сърцето, [1,3,8]. В тази връзка определя като саркоидоза мултиорганна заболяване с неизвестна етиология, което се характеризира с Т-лимфоцитна-моноцитна инфилтрация в засегнатите органи, образуване на грануломи и нарушена микроархитектура на нормална тъкан. Това е, за саркоидоза характеризира с развитието на лимфоцитна-моноцитна вид на възпаление, с саркоид грануломи са групи от активирани клетки на моноцити-макрофаги серия, както и развиващите се в условия на възпаление на гигантски многоядрени клетки, епителоидни клетки и лимфоцити. Тъй саркоид грануломи съдържат голям брой лимфоцити, те се наричат "имунен" - за разлика грануломи, образувани в отговор на чужди неорганични вещества - като например силиций или берилий, съответно - на силикоза и берилиоза [1,3].
D.N.Mayansky нарича саркоидална грануломи "аварийните служби имунитет", тъй като те се появят имунен отговор, насочен към премахване на все още неидентифицирани антигени. И наистина, в саркоид грануломи открива антиген-представящи клетки от моноцити-макрофаги серия, както и лимфоцити, носещи immunnye реакция [3].
Резултатите от изследването на клетки на моноцити-макрофаги и лимфоцити в белодробната тъкан и периферната кръв на пациенти с белодробна саркоидоза показват, че активирането е характерен само за клетки, получени от или бронхоалвеоларен лаваж течност или от материали на белия дроб трансбронхиален биопсия, а в периферната кръв на явлението не клетъчно активиране [5,30]. Тези наблюдения могат да установи концепцията за раздробяване на възпалителния процес в белодробната тъкан.
При пациенти с саркоидоза, белодробна алвеоларни макрофаги освобождават различни цитокини, хемотактични фактори за моноцити, което води до миграция на моноцити от кръвта в белодробната тъкан. В активирано състояние на броя на моноцити-макрофаги клетки в белите дробове на пациенти с саркоидоза показва способността им да спонтанно екс виво освобождаване на IL-1, б. TNF-а. IL-6, MIP-1, МСР-1, RANTES [33,42].
Резултатите от изследвания на клетъчни култури показват, че в прясно изолирани алвеоларни макрофаги от бронхоалвеоларен лаваж течност на пациенти с повишен саркоидоза TNF-а иРНК транскрипция и неговите нива намаляват през следващите 24 часа на култура ин витро клетки [30,42]. Плейотропни ефекти на TNF-а. включително нейните kahektinovye свойства, обаче, не се появяват на ниво организъм при пациенти с белодробна саркоидоза. Тези наблюдения показват, че в белодробната тъкан на пациентите, както и освобождаването на повишени количества TNF-а. непрекъснато освобождават TNF-а - свързване, или неутрализиране на протеини и анти-възпалителни цитокини. По-специално, е доказано, че в BALF от пациентите, саркоидоза, за разлика от други интерстициални белодробни заболявания (например, идиопатична фиброзен алвеолит), значително повишени нива на разтворими рецептори за TNF-а (TNF-а а R), които са способни да се свързват конкурентно с TNF-а. което води до намаляване или премахване на неговите токсични ефекти [40] .Те и други данни формира основата за разработване на нови стратегии патогенни саркоидоза терапия се основава на използването на лекарства, които са блокери или TNF-а. или TNF-а инхибитори -signalnogo каскада (р38 инхибитори, JNK, ERK, активиращ фактор NF к (V) [39]. Възможно е и antisignalnaya терапия anticytokine-нататък ще бъде по-широко приложение в клиничната практика. При лечение на пациенти с белодробна саркоидоза понастоящем време традиционно се използват кортикостероиди. Многобройни проучвания, проведени при условия ин витро, са посветени на изучаване на ролята на кортикостероиди за цитокин експресия интензивност на ефекторни клетки на имунната реакция и възпаление. съвместно култивиране на letok BALF от пациентите саркоидоза с дексаметазон води до дозо-зависимо инхибиране на спонтанното освобождаване на TNF-а. IL-1 б, и IL-8 в алвеоларните макрофаги. Кортикостероидите също са в състояние да потискат LPS- стимулирано производство на TNF-а. и TNF-а R2, IL-1 б. IL-6 и IL-8 и други цитокини от клетки на пациенти саркоидоза моноцити-макрофаги серия белодробна [48].
Грануломатозен възпалителен тип, която се основава, е реакция на свръхчувствителност от забавен тип се характеризира с активирането на Т хелперен тип 1. Един ключов цитокин за индуциране на клетъчен имунен отговор в белия дроб, както е известно, е IL-12. IL-12 взаимодейства със специфични рецептори върху повърхността на мембраната лимфоцитното активиране води до синтез и развитие г -INF Th1-клетките клон. пациенти саркоидоза установено, че имат високи нива на експресия на р70 и р40 субединици иРНК на IL-12 хетеродимер [27] .С чрез имунохистохимия показва, че IL-12p40 се изразява епителоидни грануломи клетки и макрофаги. Нивото на експресия на IL-12p40 кръвни моноцити също значително се увеличава, което е настроено положителна корелация между нивата г -INF и IL-12 в серума на пациенти с саркоидоза, [44]. Заедно с IL-12 в развитието на Th1-отговор при пациенти с саркоидоза, очевидно, тя е и активно участва наскоро открит член на семейството на IL-12 - хетеродимерен цитокин, IL -27, ко-експресия на две чиито субединици (P28 и EBI3), наблюдавана при епителоидна и гигантски саркоид грануломи многоядрени клетки [28].
В различни системи на клетъчни култури показват, че алвеоларни макрофаги пациенти саркоидоза експресират увеличен брой CD80 молекули на алвеоларни макрофаги в сравнение с здрави индивиди [30]. Известно е, че един от механизмите за индуциране на експресия на CD80 и CD86 е HLA II молекула клас взаимодействие с Т-клетъчен рецептор. Според една хипотеза за отговор причини поляризация на Т-лимфоцити хелперни клетки, заедно с разпространението на някои регулаторни цитокини в микросредата Тази клетка е експресията на CD80 или CD86 молекули от антиген представящи клетки, където резултатите от костимулиране CD80 в преференциално активиране на Т хелперен тип 1 и CD86 експресия подпомага развитието на Th2 отговор [31,37]. Така, саркоидоза свръхекспресия на CD80 - молекули алвеоларни макрофаги, не само показва активиране на аксесоар техните свойства, но може също така да повлияе на развитието на Th1 отговор на преобладаващата синтез INF-G в белодробната тъкан на пациенти [30]. От друга страна, известно е, че функциите аксесоар на алвеоларни макрофаги могат да повишат Т-клетъчни цитокини - IL-2 и г -INF [14,18,26,38]. Установено, че Т-лимфоцити, изолирани от BAL течност на пациенти с саркоидоза в ин витро условия спонтанно освобождават IL-2 и INF-г. Активирането на Т-лимфоцити се наблюдава не само в алвеоларните пространства в пациенти с саркоидоза, но също така и в грануломи и белодробни лимфните възли. Т клетки експресират саркоид грануломи в повишени количества иРНК на IL-2, IL-6, INF-ж. където нивата на тРНК експресия корелира с количеството на тези цитокини определя в екстракти от лимфни възли [30]. Имунохистохимични изследвания на тъканни проби трансбронхиален белодробна биопсия при пациенти с саркоидоза показват, че Т-лимфоцити в гранулома са както следва: CD4 + -клетки, експресиращи повишени количества на маркерите за активиране -HLA-DR, VLA-1, и CD25 (IL-2R) за предпочитане са във вътрешните области на грануломи, че CD8 + лимфоцити с малък брой маркери за активиране - в открити площи [23].
А бронхоалвеоларен лаваж течност на пациенти с саркоидоза увеличи не само общия брой на Т лимфоцити, но също и на броя на Т-хелперните лимфоцити (CD4 +). Когато активното съотношение саркоидоза на CD4 + / CD8 + BAL - така наречените "субпопулация индекс" може да достигне 10 (нормално съотношение 2.2) [16, 50].
Трябва също да се отбележи, че за разлика от "не-имунната гранулома" генерирани в отговор на неорганични агенти (силициев, берилий и др.), "имунната" саркоид гранулом светлина са оформени без специфични Т клетки. В тази връзка, с голяма вероятност може да се приеме, че средството за откриване има свойства, саркоидоза антигенност, е в долните дихателни пътища, алвеоларните макрофаги се абсорбира и достъпни за образуване на имуногенни Т-лимфоцити [30]. Тези предположения се потвърждават и от резултатите от експериментални проучвания, при които мембраната прилагане фрагменти от алвеоларни макрофаги в белите дробове на пациенти с саркоидоза кожата на експериментални животни, причинени развитие на кожни саркоид реакции и грануломи способност да се задържат в болната тъкан [30]. От изложеното по-горе става ясно, че имунната гранулом в саркоидоза не е замразен вид - има известна динамика на формиране, растеж, "узряване" грануломи, и във всички тези етапи на грануломи жизнен цикъл играят важна роля цитокини, предоставяйки междуклетъчното взаимодействие на макрофаги, лимфоцити и на по-късен етап - фибробласти. Аксесоари и имунни клетки, които съставляват гранулом, секретират цитокини, които активират фибробласти и attraktiruyut. Саркоидоза характеризиращ perigranulemny тип фиброза [30]. Тъй като процесът на фиброза на белодробната тъкан е необратим, в продължение на възможно превенция, се търси маркери интензивност fibrozoobrazovaniya процес саркоидоза, които, за съжаление, не е довело до положителни резултати. Мерки като колагеназа активност ниво хиалуронидаза prokollagenovogo пептид тип 3, и нивата на продуктите на разпадане на фибриноген не може да служи като надежден критерии разлика между процеса и нормален процес на обмен фиброза тъканни структури на тъканта на белия дроб [25] съединителната.
През последните години, привлече вниманието на учени разтворими молекули, които включват цитокинови рецептори -sTNF-R1, sTNF-R2, SIL-2R, и антагонист на рецептор на IL-1 (IL-1ra) и междуклетъчната адхезионна молекула-1 (SICAM-1 ). Тези молекули са синтезирани и отстраняват чрез различни клетки - участници на възпаление и са определени в BAL течност на пациенти с активна форма на болестта, и външния си вид в периферната кръв се наблюдава в активна саркоидоза [9,10,19,32, 46,50]. Ролята на разтворими молекули изучава интензивно в регулацията на имунната възпаление, тъй като те може да удължи възможно използването на подходи за лечение на пациенти значително в клиничната практика. Доказано е, например, противовъзпалително действие и protivofibroziruyuschee саркоидоза разтворими рецептори за тумор некрозисфактор, поради тяхната способност да конкурентно се свързват с TNF-а. Спори роля SIL-2R на имунния отговор типове регулиране Th1 / Th2 както имунорегулаторна роля на IL-1ra и SICAM-1 [11,12,50].
IL-6, като маркер на възпалението в саркоидоза активност, има двойно характер. При остър vopalenii IL-6 в синергизъм с други цитокини -IL-B 1 и TNF-а - необходимо за индуциране на острата фаза отговор, който се характеризира с треска, активиране на миграцията на левкоцити от периферна кръв във фокуса на възпаление и освобождаване на производството на кортизол на остри фазови протеини от хепатоцити [2 4.47]. Пациенти с активна саркоидоза имат високи нива на експресия на IL-6 от алвеоларни макрофаги [35]. По време на хронично саркоидоза IL-6 има имунорегулаторни свойства, улесняване на активиране и пролиферация на Т-лимфоцити и плазматични клетки синтезират антитела. В тази връзка, оценка на значимостта на нивото на експресия на IL-6 като прогностичен параметър саркоидоза трябва да се направи по отношение на активността на заболяването [30, 50].
Понастоящем широко изучава ролята на анти-възпалителни цитокини в имунорегулаторни процеси в саркоидоза на белите дробове. Сред тях, както е известно, предоставя IL-10 инхибира продукцията на цитокини и моноцити и лимфоцити пролиферация [7, 26, 47, 48]. Най-важният фактор е, имуномодулиращо TGF-б. който има важна саркоидоза прогностична стойност, по-специално за оценяване на възможно спонтанна ремисия. TGF-B 1 принадлежи към суперфамилията протеини, необходими за клетъчния растеж и диференциация, но също така и за синтезата на извънклетъчни матрични протеини. Също така е мощен имуномодулатор проявяващи противовъзпалителни свойства и инхибиране на развитието на Th1 клетки [30,38,47]. Установено е, че при пациенти с спонтанна ремисия на заболяването TGF-б 1 нива значително повишени в супернатанти от BALF клетки, но не се различава от контролните стойности при прогресивно разбира се. Тези данни показват възможността за съществуването на механизми, които потискат развитието на грануломатозно възпаление в саркоидоза. Въпреки това, остава неясно дали TGF-B 1 е ключов цитокин, което води до спонтанно освобождаване на саркоидоза и евентуално свързан с активирането на специфични популации на Т-лимфоцити, или действа в синергизъм с други, все още неидентифицирани инхибиторни фактори [15,30 47].
По този начин, за по-пълно характеризиране на функции имунопатогенезата саркоидоза, допълнително проучване на регулиране цитокин и взаимодействията клетка-клетка в белодробната тъкан на пациенти с саркоидоза заедно immunogenetic изследвания идентифицират определен ген полиморфизъм на HLA система и ключови цитокини [20,47]. Резултатите от тези изследвания ще определят най-важните маркери за възпаление дейност, да направи оценка на прогнозата на заболяването и да допринесе за развитието и прилагането в клиничната практика на нови подходи към лечението на саркоидоза Immunopathogenetic.