Характеризиране на цитохром Р450 изоформи, които катализират метаболизма

хидроксилиране се превръща в demetilfenatsetin, антипирин 4-oksiantipirin и кофеин в paraxanthine.

Друга особеност на CYP1A2 е, че тя катализира окислителни процеси ариламини и ариламиди реакции уникални за този ензим изоформа [147].

Квалификация кофеин клирънс е важен диагностичен тест за определяне на функционалното състояние на черния дроб, когато тя се изразява лезия. Поради факта, че основната мета boliziruyuschim кофеин ензима CYP1A2 е по същество в този тест се определя от активността на този ензим.

Подобно на други семейни 1 цитохром CYP1A2 индуцирана белодробна артериална хипертония, както и някои медикаменти (табл. 8.5) и храна (брюкселско зеле, силно печено месо). Комбинираното използване на CYP1A2 субстрати с неговите индуктори увеличава скоростта на окисление на първото, което води до намаляване на тяхната терапевтична ефикасност. Комбинираното използване на CYP1A2 инхибитори с неговите субстрати (таблица. 8.5) инхибира метаболизма на субстрати, в резултат на този процес може да бъде появата на странични ефекти. Например, не се препоръчва за употреба с ципрофлоксацин (инхибитор) и teofil- лин (субстрат), тъй като концентрацията на теофилин в кръвта се увеличава от 4-5 пъти, което води до рязко нарастване на кардиотоксичност [80].

Общата собственост на цитохром подсемейство 2А, включително CYP2A6 играе най-важната роля в метаболизма на лекарства, е способността им да се предизвика и от пентобарбитал. Цитохром 2A6 се изразява главно в черния дроб. Не са наблюдавани значими разлики в дейността си в неонаталния черния дроб, черен дроб на зародиш и възрастни черния дроб. Ензим окислява малък брой лекарства: кумарин, циклофосфамид, превръщане на никотин котинин [148]. Заедно с цитохром 1А1, 1А2, 2D6, 2Е1 и CYP2A6 е включен в биоактивация на тютюнев дим компоненти (нитрозамини), които причиняват рак на белия дроб. В цитохроми 1А1, 1А2, 2В6 и ZA4 CYP2A6 катализира процеси биоактивация афлатоксин Б.

На практика има само един инхибитор на CYP2A6 - ритонавир.

Цитохром 2B6 е и най-вече в черния дроб. Това е първият изоформа hemoprotein изолиран от тялото на бозайник. Той е включен в метаболизма на малък брой лекарства (циклофосфамид, тамоксифен). Маркер субстрат за ензима е S-meteni- Toin, което тялото се подлага на реакция на деметилиране, за да се образува продукт - demetilmefenitoina. Цитохром 2В6 участва в метаболизма на стероиди (тестостерон). По принцип, тя катализира от окислителната реакция на ксенобиотици (benzpyrene, фенантрен, метоксифлуран, aminohrizen-Ь).

Типични индуктори на CYP2B6 са фенобарбитал и други барбитурати [149] и инхибитор - orfenandrin [80].

2С подсемейство цитохроми е повече от 18% от всички чернодробна CYPb. Той също така наречен мефенитоин-4-хидрокси lazoy като мефенитоин маркер е субстрат на ензим субфамилия.

Цитохром 2С9 не присъства в ембрионален черен дроб и започва да се определя само в един месец след раждането на неговата дейност не се променя през целия живот. Той катализира от окислителната реакция на много лекарства, включително нестероидни противовъзпалителни средства (раздел. 8.6).

Субстрати и инхибитори на CYP2C9 [80, 150]

CYP2C9 индуктор рифампицин е [151], специфичен инхибитор - сулфафеназол инхибиране окисляването на субстрати при много ниски концентрации [150]. Комбинираното използване на лекарства, субстрати и инхибитори на CYP2C9 води до увеличаване или поява на странични ефекти. Тъй като едновременно използване на варфарин и сулфа лекарства води до увеличаване на антикоагулантен ефект.

Цитохром 2S19 катализира окислението на различни структура и терапевтично действие на лекарства (диазепам, хексобарбитал, имипрамин, mefenotoin омепразол, пропранолол, ритонавир). Този ензим участва в метаболизма трансформации антималарийни лекарства, в частност, прогуанил. Предполага се, [152] като маркер субстрат CYP2C19 а, вместо mefitoinovogo тест. В някои случаи, fenotipirova- са включени и омепразол. Ензимни индуктори са барбитурати и рифампин и инхибитори - омепразол, ритонавир, толбутамид, троглитазон, фелбамат.

Сред непълнолетен цитохром ензим подсемейство 2С, което прави някои принос за окислението на лекарства трябва да се отбележи, CYP2C8. Метаболизиращи ензими диазепам, диклофенак, mefobarbital, толбутамид. Се предизвика ензим фенобарбитал и примидон и инхибират омепразол.

Цитохром 2S18 катализира реакцията на окисляване piroksi- Кама, напроксен, пропранолол, омепразол. Циметидин инхибира ензима.

Цитохром 2D6 започва да се определя в черния дроб скоро след раждането и по време на живота на своята дейност, не се променя. В черния дроб, възрастен CYP2D6 е около 3% от всички цитохроми Р450, но се метаболизира 20% от всички известни лекарства [153], включително невролептици, антидепресанти, р-адренергични блокери (таблица. 8.7).

Няколко лекарства инхибират окислителната реакция, катализирана от CYP2D6 (таблица. 8.7), но селективен

Субстрати и инхибитори на CYP2D6

хинидин счита [154].

Освен debrizohina (CYP2D6 често се нарича debrizohin-4-хидроксилаза) като маркер субстрат използва декстрометорфан, че по време на О-деетилиране форми декстрорфан.

Ако по-голямата част от подсемейство на цитохром 2D може да бъде предизвикана от фенобарбитал и klozepinom след това да CYP2D6 все още не е намерен подходящ индуктор.

Генетичен полиморфизъм на най-характеристика на CYP2D6 (раздел 10.1).

Подсемейство цитохроми 2E показва само една, добре проучен изоензим CYP2E1. Количеството на този ензим увеличава рязко през първите часове след

раждане, независимо от възрастта на бременността. Чрез CYP2E субстрати включват малък брой лекарства (халотан, дапсон, изониазид, кофеин, ритонавир, теофилин, енфлуран) и ксенобиотици с ниско молекулно тегло (ацетон, бензол, етанол, тетрахлорметан, анилин). Ендогенните субстрати са мастна киселина (лауринова киселина).

Цитохром 2E1 значително по-активни от другите изоформи posemeystv катализира образуването на свободни радикали. Например, в чернодробни микрозоми и в реконструирани системи, ензимът окислява етанол, пропанол и бутанол в съответните радикали [155]. Това показва необичайно високо оксидазна активност, образувайки реактивни кислородни видове, иницииране зависи NADPH тетрахлорид и липидната пероксидация.

Типични индуктори CYP2E1 са алкохоли, ацетон, пиридин. Дори еднократно приложение на мишки или плъхове ацетон води до бързо (в рамките на 6 часа) вдигне концентрацията на протеин без значителни промени в нивото на тРНК CYP2E1. Молекулното механизма на такива индукция е все още неизвестен. Известно е само, че индуцираните чернодробни цитохром ацетон мишки и хамстери има молекулно тегло от 52-22 кД и аминокиселинна последователност, показва висока степен на хомоложност с плъши черен дроб CYP2E [156].

Реакцията на 6-хидроксилиране хлорзоксазон един от няколко реакции на маркер, който се използва за оценка на активността на CYP2E1 при хора. Въпреки факта, че тази изоформа на ензима не само участва в реакции на окисление хлорзоксазон, но тя представлява 68% образование 6 gidroksilhlorzoksazona [157].

Като селективни инхибитори на CYP2E1 включват dietildi- тиокарбамат, disulfaram, диметилсулфоксид, хлорметиазол, азотен оксид.

Въпреки наличието на значителни индивидуални разлики в активността на CYP2E1 при хора, но те не са свързани с полиморфизъм на гена за този ензим.

ЗА подсемейство цитохроми представляват 30% от всички чернодробните цитохроми и 70% от всички цитохроми стомашно (раздел 6.5). Цитохром ZA4 локализиран предимно в черния дроб и стомашно-чревния тракт. Той не се появи в ембрионален черен дроб и се изразява само в първия месец от живота и е 30-40% от дейността на възрастен. Тази изоформа окислява около 60% от всички известни лекарства (таблица. 8.8).

Субстрати, индуктори и инхибитори на CYP3A4

Субстанции може да бъдат субстрати тестостерон, кортизол, прогестерон [147].

Маркер субстрати за определяне на активността на CYP3A4 са лидокаин, дапсон, еритромицин, nifedepin кортизол. Въпреки това, тест лидокаин - най-чувствителен и специфичен, която характеризира функционалното състояние на черния дроб по време на остри и хронични заболявания, както и синдром на системен възпалителен отговор [80].

В литературата има данни за интерспеци variabil- Nosta CYP3A4 лекарства окисление. Въпреки това, молекулното потвърждаване на генетичен полиморфизъм на ензима не е налице.

Цитохром ZA4 отнася до високо индуцируеми ензимни индуктори и дозиране може да варира

означава, включително кортикостероиди (раздел. 8.8). Индукция на CYP3A4 чрез ядрен рецептор ( "прегнан-X рецептор», Р-X-R). Индукторът прониква в клетъчното ядро, се свързва с Р-X-R, образуване на съответния комплекса. Поради това се свързва към специфична част причинява експресията на CYP3A4 ген [158].

Сред CYP3A4 инхибитори заемат специално място макро Лидни антибиотици. Те са разделени на три групи, в зависимост от способността да инхибира окисляване реакция, катализирана от CYP3A4 [159]: 1) силна (еритромицин и troleando- Мицин); 2) умерено (кларитромицин); 3) ниска активност (ди- ritromitsin, азитромицин).

В настоящите данни време [160] показва, че част от лекарства традиционно счита също окисляват субстрати CYP3A4 CYP3A5. Трябва да се отбележи, че за индуктори и инхибитори на двете изоформи също са еднакви. Въпреки това, CYP3A5 идентифицирани генни мутации, отговорни за ниска каталитична активност.

Фармакокинетични аспекти на повечето CYP450 изоформи дискутирани в раздел 10.1.1.