Макролидите (еритромицин, кларитромицин, азитромицин)
Макролидите (еритромицин, кларитромицин и азитромицин) [правило]
Исторически [цитат]
Химични свойства [цитат]
Макролидите са получили името си от макроциклен лактон пръстен (14-членен еритромицин и кларитромицин и 15 члена на азитромицина), който е свързан с най-малко един деокси остатък. Еритромицин кларитромицин е различен от метилова група, хидроксилна група, водороден заместител в позиция 6, докато азитромицина в лактоновия пръстен включва допълнителен азотен атом, към който са присъединени с метилова група. Поради тези структурни разлики, азитромицин и кларитромицин са по-стабилни в кисела среда, по-добро проникване в тъканта и да имат по-широк спектър на действие. Химичните формули макролиди следните:
Структурната формула на еритромицин
Структурните формули на кларитромицин и азитромицин
Антимикробна активност [цитат]
Микроорганизмът се счита чувствителни към нови макролиди (кларитромицин и азитромицин), ако MIC е по-малко от 2 мкг / мл за него. Изключение е Haemophilus грип: MIC за кларитромицин чувствителен щам не превишава 8 мг / мл и MIC за азитромицин чувствителни щамове на -4 мг / мл.
Азитромицин и кларитромицин, еритромицин активен срещу Mycobacterium авиум-intracellulare. По-новите макролиди също работят на някои протозои (Toxoplasma Gondii, Cryptosporidium SPP. Plasmodium SPP.).
Механизмът на действие [правило]
Макролидите - бактериостатични антибиотици, които инхибират синтеза на протеини чрез обратимо свързване към 505-субединицата на рибозомите (фиг 47.3; Brisson-Noel и др .. 1988). Макролидите действат върху същата цел като тази на хлорамфеникол, конкурентно инхибиране на свързването му с рибозоми (фиг. 47.2). Промяна на 50S-субединицата на рибозомите поради мутации, които нарушават макролидите свързване с мишената, води до развитието на лекарствена резистентност. В контраст, хлорамфеникол, предотвратява образуването на пептидна връзка, макролиди действат в етап транслокация - транспорт на новосинтезирани молекули пептидил-тРНК в рибозомна пептидил izaminoatsilnogouchastka част.
Грам-положителни бактерии натрупват почти 100 пъти повече от еритромицин грам.
В алкална среда антимикробна активност на препарата е много по-висока, вероятно защото в йонизирана форма, преобладаващо при високо рН, то znachitelnoluchshe прониква в бактериални клетки (Sabath Etal 1968 ;. Vogel и сътр 1971).
Придобита резистентност към макролиди се причинява от три основни механизма:
- активен екскреция на лекарството от клетката (в стафилококи е кодирана транспортер ген MRSA, Streptococcus pyogenes-Y ген Mefa, в Streptococcus пневмония - ген mefE),
- намаляване на афинитета на рибозомите на лекарството, поради тяхната метилиране по индуцируем или конститутивен ензим метилтрансфераза (този ензим е кодирана от гени EGTA, и egtV ЕГТС)
- макролиди хидролиза от естерази ентеробактериите (Barth61dmy и сътр., 1984).
Вторият механизъм се медиира EGT гени, не само придава резистентност към макролиди, но и да линкозамиди и стрептограмин (фенотип MLSB). Всички тези лекарства действат naodnuitu същата цел, която метилиране води до образуването на устойчивост. Има и друг механизъм на резистентност към макролиди, открит в Bacillussubtilis, кампилобактер SPP. и грам-положителни коки. Тя се причинява от хромозомни мутации, които променят структурата на протеин 508 субединица на рибозомата.
Фармакокинетика [цитат]
Абсорбция [цитат]
Еритромицин като база абсорбира в червата в достатъчна степен, но не напълно; абсорбция възниква в горните части на тънките черва. В кисела среда лекарство се разрушава, така че се получава под формата на таблетки киселина устойчиви черупки разтваря в дванадесетопръстника или под формата на капсули, съдържащи гранулите, покрити с обвивка. При получаване на червата рН намалява храната и абсорбцията на лекарството се забавя. След перорално приложение на 250 мг еритромицин максималната серумна концентрация постигнати след 4 часа и е само 0,3-0,5 мкг / мл и след прием на доза от 500 мг - 0,3-1,9 г / мл. Естери на еритромицин - стеарат, естолат и етилсукцинатна - са по-стабилни в кисела среда и абсорбира по-добре, по-специално еритромицин естолат (хранителни почти никакъв ефект върху бионаличността). След перорално приложение на еритромицин естолат максималната серумна концентрация постига след 2 часа; в доза от 250 мг е приблизително 1.5 мг / мл, в доза от 500 мг -4 мг / мл. Делът на неактивен естер имат 65-80%, т.е. действителната концентрация на активното лекарство е почти същото като когато се прилага под формата на еритромицин база. Друг етер, еритромицин етил сукцинат, също се абсорбира добре. След перорално приложение при доза от 500 мг на максималната серумна концентрация на еритромицин етил сукцинат постига в рамките на 1-2 часа, и 1.5 мкг / мл (активна концентрация на лекарството - 0,5 мг / мл).
Фигура 47.3. Ефект макролиди (еритромицин-klaritro mitsina и азитромицин) на синтеза на протеини в бактерии.
За включване / в освобождаването на еритромицин като пирон-tobionata и гликохептонатът. Серумната концентрация на лекарството в / по-висока от поглъщане. След 1 час след прием на доза от 500-1000 мг от него е около 10 мкг / мл.
Азитромицин се абсорбира бързо след перорално приложение и прониква във всички тъкани и телесни течности, с изключение на CSF. При едновременно приемане Anta-tsidnyh препарати, съдържащи алуминиев хидроксид и магнезиев, максималната серумна концентрация на лекарството се намалява, но не намалява бионаличност. Азитромицин не трябва да се приема с храна. При получаване на доза насищане (500 мг), максималната серумна концентрация на препарата е око-lo0,4mkg / мл. Ако допълнително лекарство, взето в поддържаща доза от 250 мг 1 път на ден в продължение на 4 дни, максималната серумна концентрация в стационарно състояние е 0,24 грама / мл. Азитромицин е произведено и / в увода. В края на едночасова инфузия в доза от 500 мг на серумна концентрация на лекарството, равна на 4.3 мг / мл.
Разпределение [цитат]
Еритромицин е лесно прониква в междуклетъчната течност, и показва антибактериална активност във всички тъкани и телесни течности, с изключение на мозъка и CSF. простатата секрети еритромицин концентрация достига около 40% серум. концентрация лекарство при изпълнението от средното ухо (50% серум) може да бъде достатъчно за лечение на отит на средното ухо, причинен от Haemophilus грип. Еритромицин 70-80% с плазмените протеини и еритромицин естолат - 96%. Еритромицин преминава през плацентата; си серумна концентрация в плода е около 5-20% от серумната концентрация на майката. В значителен брой (50% серум) продукт открива в млякото.
Кларитромицин се метаболизира бързо по време на първото преминаване през черния дроб на активния метаболит, 14-hydroxyclarithromycin. И двете вещества се разпределят в цялото тяло, като достига високи концентрации в клетките. Концентрациите на кларитромицин и неговия активен метаболит в тъканта обикновено е по-висока от серума и концентрацията при изпълнението от ухото серум средната надвишава 50%. Кларитромицин степен на свързване с плазмени протеини е 40-70%, в зависимост от серумната концентрация на лекарството.
Елиминиране [цитат]
Фармакокинетиката на азитромицин не е напълно изяснен. Главният път на елиминиране - екскреция в жлъчката; на лекарството се превръща в черния дроб до неактивни метаболити. В непроменено с отделяне на урина само 12% азитромицин. Дългият t1 / 2 (40-68 часа) се дължи на натрупване и свързване на азитромицин в тъканите.
Приложение [цитат]
В зависимост от патогена и тежестта на инфекцията еритромицин орална доза за възрастни обикновено е 1-2 грама / ден в разделни дози (обикновено вземат лекарства на всеки 6 часа). Дори в доза от 8 г / ден орално в продължение на 3 месеца еритромицин понася добре. Ако е възможно, еритромицин стеарат и еритромицин не трябва да се приема непосредствено преди хранене и веднага след (това не се отнася еритромицин естолатите и еритромицин етилсукцинат). При деца на дневна орална доза от 30-50 мг / кг в 4 разделени дози; в тежки инфекции тя може да се удвои. V / m приложение не се препоръчва, тъй като болезнен инжекция. Съставите за на / в (еритромицин или еритромицин глюкохептонат lakgobionat), използван за тежки инфекции, такива като болестта на легионер. Обичайната доза -. 0,5-1 г / на всеки 6 часа При лечение на еритромицин глюкохептонат при доза от 1 г / на всеки 6 часа в продължение на 4 седмици, се наблюдават значителни странични ефекти освен тромбофлебит на мястото на вената.
Кларитромицин се произвежда под формата на таблетки, прах за суспензия за орално приложение и прах за инжекционен разтвор. Лекарството обикновено се прилага 2 пъти на ден. В лека и умерена инфекции при деца на възраст над 12 години и възрастни, еднократна доза е 250 мг. Ако тежка инфекция (например пневмония), причинена от микроорганизъм, или по отношение на които кларитромицин не е много активен (например, Haemophilus грип), единична доза от 500 мг. В клинични проучвания, за деца на възраст под 12 години се прилага 7.5 мг / кг, 2 пъти на ден. Дълго-действащо таблетка, съдържаща 500 мг кларитромицин, вземат на 2 парчета един път на ден.
Бебетата азитромицин прилагат като суспензия за поглъщане. При остри отит на средното ухо и пневмония по време на първия ден даде 10 мг / кг (500 мг) и на следващия ден 4 - 5 мг / кг / ден (максимум 250 мг / ден). Когато азитромицин тонзилит и фарингит вземе доза от 12 мг / кг / ден (максимум 500 мг / ден) в продължение на 5 дни.
Mycoplasma инфекция. Еритромицин (500 мг орално 4 пъти на ден) намалява продължителността на треска и с мико-плазма пневмония спомага за по-бързо нормализиране на рентгенови снимки на (Rasch и Mogabgab, 1965). В случай на непоносимост към перорално приложение на еритромицин се прилага в /. Когато микоплазмени инфекции ефективни, колкото други макролиди и тетрациклини.
Дифтерия. Еритромицин позволява изкореняване Corynebacteri-цт diphtheriae при пациенти и носители. При възрастни лечението на еритромицин естолат (250 мг четири пъти дневно в продължение на 7 дни) носител продължава в 90% от случаите. Други макролиди могат също да бъдат ефективни, но опитът на използването им е ниска, и тяхното използване за тази цел не са одобрени от Laf. Антибиотици (включително еритромицин) не оказват влияние върху хода на дифтерия и не намаляват риска от усложнения; пациенти прилагат дифтерия серум.
Стрептококови инфекции. Макролидите са ефективни при ангина, фарингит, скарлатина, еризипел и целулит, причинени от Streptococcus pyogenes, както и в пневмококова пневмония. Тези лекарства се предписват за тежка алергия към пеницилин. За съжаление, всички най-често срещаните щамове, устойчиви на макролидите. Както вече бе отбелязано, penitsillinoustoychivye щамове на Streptococcus пневмония и често е устойчив на макролиди.
Стафилококи. Еритромицин - подготовка резерв ши лечение на белодробни инфекции, причинени от пеницилин-подобни и penitsillinoustoychivye щамове на Staphylococcus Aureus. Въпреки това, много щамове на стафилококус ауреус, включително придобита в обществото, устойчиви на макролидите, така че последният е предписано само ако чувствителност се потвърждава IV витро.
Инфекции, причинени от Campylobacter SPP. Когато гастроентерит, причинен от Campylobacter jejuni, еритромицин (250-500 мг орално 4 пъти дневно в продължение на 7 дни) ускорява изчезването на патоген от изпражненията и намалява продължителността на заболяването (Salazar-Lindo и др. 1986). При възрастни, на мястото на еритромицин дойде флуорохинолони, силно активен срещу Campylobacter SPP. и други патогени на чревни инфекции. Но все още има деца, предписани еритромицин.
Тетанус. Еритромицин (500 мг орално на всеки 6 часа за 10 дни) се използват за премахване на Clostridium tetani при пациенти с алергия към пеницилини. Въпреки това, антибиотична терапия е само подкрепяща роля в тетанус; основата на лечението е дебридман, поддържане на жизнените функции, въвеждането на тетаничен токсоид, и премахването на припадъци.
Странични ефекти [цитат]
Еритромицин рядко води до сериозни странични ефекти. Алергичните реакции включват треска, обрив и еозинофилия, които могат да възникнат поотделно или в комбинация един с друг. След симптоми бързо изчезват. Най-сериозните нежелани реакции - holestatiche небе хепатит. То се дължи най-вече на еритромицин естолатите, много рядко - еритромицин етилсукцинатни или еритромицин стеарат (Гинсбург и Eichenwald, 1976). Заболяването започва в около 10-20 дни след започване на лечението с гадене, повръщане и спазми в корема болка. Болката често е същата като за | остър холецистит, което може да доведе до ненужна операция. Скоро има жълтеница, понякога придружени с температура, левкоцитоза, еозинофилия и повишени трансаминази. В чернодробни биопсии показват холестаза, перипортална инфилтрация на неутрофили-Лами, лимфоцити и еозинофили и понякога некроза на хепатоцитите. Проявите на хепатит рядко продължават повече от няколко дни след спиране на лекарството. Може холестатично хепатит се появява в резултат на алергична реакция към еритромицин естолат (Tolman и др. 1974). Леко повишаване на чернодробните ензими в серума (Маккормак и др. 1977).
Еритромицин при високи дози (еритромицин или еритромицин лактобионат глюкохептонат, четири грама / ден / в, или големи дози еритромицин естолат в) могат да бъдат придружени от преходно увреден слух (Karmody и Weinstein, 1977).